摘要：胰脂肪酶(Pancrelipases)，特別是它的緩釋劑型(例如： Creon, Pancreaze, Pertzye, Ultresa, Zenpep) 是豬源性胰淀粉酶的商用混合物(作用于淀粉水解酶)，胰脂肪酶和胰凝乳蛋白酶(一種蛋白酶)，其治療目的是為了給那些沒有足夠胰腺酶的嬰兒、小孩、成人在食物消化上的改善，因為它們會影響胰腺，如囊性纖維化、慢性胰腺炎或在胰腺和腸之間的通道堵塞等作用。這產品中的三個組成部分是類似那些通常由人類胰腺產生的消化酶。長期的胰腺酶替代產品(PERPs)，有一些甚至使用了一個多世紀，2006年美國食品藥品管理局要求制藥公司提交豬源性PERP產品的保密合約;Creon®(AbbVie公司)是最早的美國食品藥品管理局指令后，批準商業PERP產品的公司，在2009年正式在市場上市。

　　關鍵詞：脂肪酶,胰島,醫學論文發表

　　脂肪酶(Lipase，甘油酯水解酶)隸屬于羧基酯水解酶類，能夠逐步的將甘油三酯水解成甘油和脂肪酸。脂肪酶存在于含有脂肪的動、植物和微生物(如霉菌、細菌等)組織中。包括磷酸酯酶、固醇酶和羧酸酯酶。脂肪酸廣泛的應用于食品、藥品、皮革、日用化工等方面。

　　幾年來隨著脂肪-胰島和腸-細胞分泌胰島內分泌軸的發現，使其相互作用倍受關注。對于為了更好地了解糖尿病的發病機制，本文主要以瘦素和胰高血糖樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)為例闡述脂肪胰島和腸胰島的相互作用。

　　1 GLP-1與瘦素概述

　　早在1902年，Baylis和starling通過口服葡萄糖的胰島素應答反應明顯強于靜脈注射推測腸道可能存在某種因子[1]，后來命名為腸促胰素。腸促胰素主要由GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)組成，GLP-1由胰高血糖素原基因表達，在胰島α細胞中，胰高血糖素原基因的主要表達產物是胰高血糖素，而在腸黏膜的L細胞中，前激素轉換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列，即GLP-1[2][3]。GLP-1在2型糖尿病的發生發展中起著更為重要的作用，具有促進胰島素分泌、胰島細胞生長、增殖和分化并抑制胰島β細胞凋亡，調節攝食等多種作用。

　　瘦素是1994年zhang[4]等年通過定位克隆技術識別出ob(肥胖)基因編碼的167個氨基酸的蛋白質，定名為瘦素。瘦素主要由白色脂肪產生和分泌。瘦素血濃度與身體白色脂肪量呈正相關。瘦素最主要的功能是:①抑制食欲，減少能量攝取;②增加能量消耗;③通過脂肪組織的obRb直接抑制脂類的合成。肥胖的患者血清瘦素含量反而很高可能存在瘦素抵抗，而瘦素抵抗在胰島素抵抗的發生發展中起著重要作用[5]

　　2 GLP-1和瘦素對胰島素分泌合成的調節

　　GLP-1結合到胰島β細胞的GLP-1特異性受體，G蛋白偶聯受體，激活腺苷酸環化酶，使β細胞內cAMP濃度升高，激活蛋白激酶A，鉀通道關閉，使細胞去極化，誘發電壓依賴性Ca2+通道開放，細胞外的Ca2+內流，細胞內Ca2+濃度增加，使β細胞內貯存的胰島素小泡轉移至細胞膜出胞，最終誘發胰島素分泌[2]。Skoglund等研究發現，GLP-1可劑量依賴性地活化胰島素基因啟動子1上cAMP反應元件(CRE)，通過cAMP介導，增強胰島素基因轉錄因子活性，增加胰島素mRNA水平[6]。不過這個特點不是維持正常前胰島素基因表達所必需的，因為胰島素mRNA在健康鼠和GLP-l受體雙缺陷鼠中的轉錄量差異不大[7]。腺十二指腸同源框1(pancreaticduodenal homeobox-1，PDX-1)對胰腺發育和胰島素轉錄的調節具有重要作用，其借助N端與胰島素基因啟動子A1和A3/A4結結合，調控胰島素基因轉錄表達PDX-1也與人胰島素基因的CG2元件結合，此元件對胰島素基因的激活很關鍵[8]。GLP-l能夠激活反式激活表皮生長因子受體(EGFR)，EGFR激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，P13K)及其下游的PKB/Akt和絲裂原活化蛋白激酶P38(P38MAPK)，被激活的Akt可以阻止轉錄因子Fox01進入細胞核內，進而解除Fox01對PDX-1啟動子的活性的抑制作用，增加胰島素基因的表達[8][9]。Moritz等發現，GLP-1能增強組成ATP敏感性鉀通道(K+ATP)的Kir6.2基因啟動子和轉錄子活性，增加K+ATP通道表達，改變Ca2+內流，調節胰島素分泌。GLP-1又可使GLUT1、GLUT2、己糖激酶Ⅰ以及葡萄糖激酶等基因表達增加，使機體對葡萄糖敏感性亦隨之增強[10]。因此，很明顯GLP-1促胰島素分泌作用不僅加強了葡萄糖誘導的胰島素分泌的急性效應胞吐作用，而且激發了胰島素的轉錄水平。

　　許多研究顯示，瘦素通過(1)自主神經介導作用;(2)生理濃度的瘦素直接作用于β細胞上的瘦素受體，激活K+通道，導致β細胞膜超極化，使胰島素分泌減少，進而減少脂肪合成。(3)生理濃度的瘦素通過激活PI3K依賴性的環核苷酸磷酸二酯酶，降低CAMP，抑制胰島素基因的表達。瘦素引導超極化作用在空腹時明顯，此時胰島素水平是低的，進食后，胰島素分泌增加，可抵消瘦素導致的細胞膜超極化，肥胖的T2DM患者由于空腹時仍有高胰島素水平，抑制了瘦素開放K+通道的作用，導致瘦素不能使胰島素分泌減少，持續的高胰島素血癥使下丘腦的瘦素受體解離，使瘦素應產生的飽感及能量消耗的信號傳導作用減弱，更加不能抑制胰島素分泌。同時瘦素抑制細胞內游離鈣內流，慢性作用時還可抑制GKmRNA表達，提示瘦素可通過抑制胰島β細胞葡萄糖信號傳遞，抑制胰島素分泌。胰島素對瘦素分泌起慢性調節作用，胰島素直接作用于脂肪細胞水平調控瘦素分泌，高胰島素血癥在數小時之后出現白色脂肪組織中瘦素表達及分泌增高[11][12]。可見，脂肪胰島軸在瘦素的介導下取得動態平衡。

　　瘦素抑制胰島素分泌與血糖濃度及GLP-1有關。將瘦素與大鼠分離出來的β細胞培養1-2小時后，胰島素分泌減少13%-80%，而在存在高血糖時，瘦素的抑制作用明顯下降，在同時存在腸促胰島素時，瘦素抑制胰島素分泌的作用完全被阻斷。提示瘦素主要在空腹時抑制胰島素分泌，而進食后血糖增高，GLP-1亦增高，消除了瘦素對胰島素分泌的抑制作用。

　　3 GLP-1和瘦素對β細胞的作用。

　　餐后GLP-1分泌，一方面可以作用于β細胞，增加對葡萄糖敏感的β細胞的數量，還可使具有葡萄糖敏感性的β細胞的親糖能力顯著增強，另外還可以作用于α細胞，減少餐后胰高血糖素分泌，作用于中樞激發飽食感，減少進食，從而減輕β細胞工作負荷，達到保護β細胞的作用。

　　GLP-1通過抑制β細胞凋亡作用的信號轉導途徑的機制保護β細胞，抑制凋亡。可能主要是通過PI3K-PKB/Akt和絲裂原活化蛋白激酶家族(mitogen-activated protein kinase MAPK)等信號轉導途徑，調節前凋亡蛋白(如caspase)或抗凋亡蛋白(如Bcl-2，Bcl-xl)活性，從而抑制β細胞凋亡。

　　GLP-1活化的PI3K激活Akt信號轉導途徑，同時GLP-1也可促進cAMP激活cAMP反應元件(CREB)，其通過轉錄激活作用提高胞內胰島素受體底物蛋白-2(IRS-2)的水平，進而調節IRS-2-生長因子途徑，激活Akt[13]。活化的Akt介導的GLP-1抗β細胞凋亡可能涉及以下兩種機制:(1)調節Bcl-2家族成員的活性[14]，(2)使NF-κB磷酸化而被激活，隨后轉移入核作為轉錄因子調節抗凋亡相關蛋白Bcl-2、Bcl-xL基因的轉錄[15]。

　　GLP-1與受體結合后可通過cAMP水平的增加來激活Epac，從而激活Ras家族中的Rap1蛋白，活化型Rap1蛋白進一步激活Raf，后者激活MAPK/ERK[16]，活化的ERK二聚體可在胞漿內或轉移到細胞核內使一系列的細胞因子(Bcl-2，NF-κB)發生磷酸化從而調節細胞凋亡。GLP-1激活EGFR-PI3K-Pdxl通路可以促進β細胞增殖和存活[17]，p38MAPK、磷脂酰肌醇激酶(P13K)以及糖代謝信號等又可加強PDX-1反應性，使GLP-1促增殖作用進一步增強[15][18]。

　　GLP-1不影響胰島基礎微循環，但阻斷了高血糖誘導的胰腺血流向胰島內重分布，GLP-1降低GK大鼠的基礎胰島高灌注和糖負荷后IBF，從而逆轉毛細血管內高壓，可能是其除了促進細胞增殖和分化、抑制凋亡以外另一個細胞保護機制[19]。活化的PKB能抑制油酸對β細胞的脂毒性作用[20]。GLP-1通過增加胰島素樣的生長因子Igf-2/Igf-1受體自分泌環的活性保護β細胞免遭凋亡[21]。

　　Ling等提出，GLP-1信號轉導途徑對β細胞分化至關重要。PDX-1對胰腺形成與發育也具有重要作用，GLP-1可通過增強PDX1基因表達誘導胰島和胰管內前體細胞或干細胞分化為胰島β細胞[18][22][23]。PDX-1缺陷的人或動物，可引起胰腺功能全面衰竭[24][25][26]。

　　人胰島長期暴露于瘦素中可以導致胰島β細胞凋亡。瘦素誘導培養的人胰島細胞釋放IL-1β，使β細胞表達IL-1Rα減少，IL-1β/IL-1Rα比值增加，從而損傷β細胞的功能，并促進β細胞的凋亡[27]。但也有研究發現，瘦素能對抗β細胞的凋亡，瘦素可以完全阻止正常胰島細胞中的脂肪酸引起對Bcl-2的抑制;降低胰腺乙酸輔酶A活化酶活性及脂肪酸合成酶的表達，減少胰島細胞內脂肪沉積，防止其功能受損。目前不知是否是由于不同劑量的瘦素產生的對β細胞的不同的影響。

　　4 GLP和瘦素對攝食的調節作用

　　研究者認為，GLP-1是通過多種途徑產生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內容物排空[28]。

　　GLP-1致厭食作用與下丘腦的攝食中樞的關系：GLP-1至少有兩種途徑進入下丘腦食欲控制中心[29]。腦中產生的GLP-1和來自腸道的血液中的GLP-1。這兩種途徑相互沒有沖突。在中樞神經系統，在腦干、弓狀核、室旁核中都存在GLP-1受體，GLP-1在下丘腦作為一種神經遞質直接刺激飽食中樞。PG在延髓孤束核中表達并進一步剪切成胰高血糖素樣肽，但是這種途徑恐怕不能在進餐后20-30分鐘內產生飽足感。所以更有可能是腸道產生的GLP-l刺激瘦素信號進入下丘腦。GLP-1神經纖維與下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素(Corlicotropin Releasing Hormone，CRH)神經元相互作用可能導致了GLP-1抑制攝食的全面作用。中樞CRH被認為是一個厭食因子，中樞給予CRH可引起厭食反應，減低食欲，并激活交感神經因其能量消耗。信號轉導過程可能是GLP-1與G蛋白耦聯的受體結合，激活環磷腺苷的胞內信號轉導通路，引起CRH神經元內核轉錄因子磷酸化，再與CRH基因的啟動子結合導致CRH的表達。

　　由腸腔內容物引起的GLP-1的釋放可減慢胃排空和小腸運動，參與所謂“回腸制動”效應。GLP-1能抑制餐后胃排空和減少胃酸分泌，可通過抑制迷走神經而抑制胃和十二指腸的蠕動，增加幽門部的壓力，從而延緩胃排空，降低食欲，減輕體重。給正常個體靜脈注射GLP-1可使50%胃排空時間由(28±2)min延長到(50±9)min[30]。

　　瘦素的中樞作用通過其對下丘腦神經肽通路的影響而實現。瘦素受體在弓狀核，腹側正中下丘腦核、邊下丘腦核、背中線下丘腦核、旁室旁核都有高水平表達。下丘腦的神經肽(NPY)是促進攝食量的一個最強有力的誘導因子和棕色脂肪組織產熱的抑制因子，它能增加血中胰島素水平。體重增加使脂肪組織表達其自身容積的信號-瘦素分泌增加。作用于下丘腦使POMC系統合成增加，MSH為其一種成份，作用于黑色素促皮質受體4(M4)，引起攝食減少，耗能增加及交感神經功能加強以消耗脂肪的容量。而當機體處于饑餓狀態脂肪組織容量的下降時，瘦素作用于下丘腦使NPY合成分泌增加，通過Y5受體，機體產生攝食增加，副交感功能增強，耗能減少，從而恢復脂肪的容量。在許多肥胖鼠和禁食鼠模型中，下丘腦NPY的表達上升，通過瘦素處理可以直接抑制NPY從正常動物下丘腦的釋放，引起采食量迅速降低，產熱增加及在體重降低之前的糖血癥及胰島素血癥的改善。在饑餓狀況下，NPY神經元被激發，大部分是由于NPY的激發降低了用來抑制NPY激發的瘦素水平;反之，瘦素則抑制NPY的激發。因此，在腦和神經下行作用時，NPY是瘦素作用的主要目標。當瘦素不起中樞作用時，NPY水平不斷提高，因此出現肥胖;當下丘腦NPY和瘦素共同作用時，體重表現出自身的穩定性。NPY遺傳缺失的小鼠仍能維持正常體重，說明了瘦素還有可能通過其它一些因子和途徑來調節體重[31]。

　　在腦干的GLP-1的神經元發現有瘦素受體，暗示著二者有相互作用。瘦素可以加強GLP-1的對食物攝取和體重減少的作用，因為都可以誘導轉錄因子c-fos的表達，也可能激活與攝食有關的神經元活性。干擾GLP–1信號不會影響的ob/ob小鼠的長期控制體重或胰島素抵抗的作用。GLP-1和低劑量的瘦素對攝食的抑制作用相加。同時在結節神經節細胞發現他們的受體，瘦素和GLP-1在外周也是相互作用，瘦素可以刺激GLP-1的釋放。在急性試驗中低劑量的瘦素不改變GLP-1依賴的食物攝取。相似的，重復注射瘦素不影響GLP-1誘導的攝食抑制。GLP-1為影響食欲的短期信號，即僅影響到一頓飯的食欲，而瘦素是影響食欲的長期信號，決定食欲的基礎水平[32]。