摘要：在目前廣泛應(yīng)用阿司匹林+氯吡格雷和LMWH治療無ST段抬高ACS的情況下，再合并應(yīng)用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是否進(jìn)一步改善預(yù)后尚無充分的證據(jù)，傾向意見是對(duì)于高危ACS，或有明確血栓形成趨向者或高危ACS行PCI時(shí)可合并應(yīng)用此藥。

　　關(guān)鍵詞：冠心病,臨床,血小板

　　ESSENCE，TIMI11B和FRIC及FRAXIS試驗(yàn)均顯示，應(yīng)用LMWH治療無ST段抬高ACS較靜脈普通肝素有更優(yōu)或相同的療效，且低分子肝素使用方便。故推薦使用LMWH替代普通肝素用于上述患者的治療。一般來說LMWH治療以3～7天為宜，延長(zhǎng)使用時(shí)間不增加臨床療效，反而增加出血并發(fā)癥(TIMI11B，F(xiàn)RAXIS)，如果需要治療更長(zhǎng)的時(shí)間，例如患者因等待外科手術(shù)，而停止口服抗血小板藥物或因嚴(yán)重并發(fā)癥或高齡患者臥床時(shí)間明顯延長(zhǎng)時(shí)，在選擇LMWH的品種上可首選法安明。因?yàn)楹笳咴谘娱L(zhǎng)期治療中未見出血并發(fā)癥增加的傾向，推測(cè)原因可能與后者的平均分子量較依諾肝素和速避凝大、易于代謝、不容易在體內(nèi)產(chǎn)生積蓄有關(guān)。

　　ATBAT和REPLACE-1研究顯示應(yīng)用直接凝血酶抑制劑(biva-lirudin)治療無ST段抬高ACS的臨床療效優(yōu)于或至少不劣于普通肝素并且出血并發(fā)癥明顯低于普通肝素，故當(dāng)患者合并肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥時(shí)，推薦使用此藥。

　　對(duì)于冠心病介入治療中是否可用LMWH替代靜脈普通肝素(UFH)目前尚無明確的結(jié)論。2002年美國(guó)心臟雜志公布了在導(dǎo)管室應(yīng)用LMWH依諾肝素(enoxaparin)替代UFH的專家的一些共識(shí)，其中兩點(diǎn)限制了LWMH在PCI中的應(yīng)用:①PCI治療前，依諾肝素或法安明治療至少2天以上;②介入治療后鞘管需在最后1次LMWH皮下注射后的6～10小時(shí)內(nèi)拔出。為了方便這種替代，我們于2003年10月至2005年2月采用隨機(jī)對(duì)照方法探討了依諾肝素在冠心病介入治療中的安全性和有效性，研究結(jié)果顯示對(duì)冠心病介入治療患者，術(shù)前給予至少2次依諾肝素皮下注射(1 mg/kg，q12 h)，并于最后1次皮下注射的8小時(shí)內(nèi)行PCI是安全和有效的，術(shù)后可即刻拔出鞘管。本項(xiàng)研究臨床意義在于對(duì)于入院已接受至少2次足量依諾肝素治療的ACS患者介入治療前可以不用再給予靜脈UFH。這種治療可減少出血并發(fā)癥，根據(jù)2006年最新ACC/AHA網(wǎng)上相關(guān)指南，在無ST段抬高ACS患者介入治療中應(yīng)用依諾肝素或法安明替代靜脈UFH列為Ⅱa類，證據(jù)水平為B。

　　在無條件進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的醫(yī)院，溶栓治療仍是首選治療，在AMI發(fā)病3小時(shí)內(nèi)行溶栓治療，其梗死相關(guān)血管的再通率高，死亡率明顯降低，其臨床療效與直接介入治療相當(dāng)。因此發(fā)病在3個(gè)小時(shí)內(nèi)到達(dá)醫(yī)院，應(yīng)即刻進(jìn)行溶栓治療，而不應(yīng)行轉(zhuǎn)運(yùn)PCI治療。在AMI發(fā)病3～12小時(shí)內(nèi)行溶栓治療雖然其療效不如直接PCI，但臨床仍能獲益，對(duì)于有條件行轉(zhuǎn)運(yùn)PCI的城市(轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間小于2小時(shí))可行轉(zhuǎn)運(yùn)PCI治療。在AMI發(fā)病12小時(shí)后進(jìn)行溶栓治療則無臨床益處。成功溶栓治療后應(yīng)行早期冠狀動(dòng)脈造影及PCI治療，早期PCI治療可降低院內(nèi)再梗死發(fā)生率和2年的死亡率。在溶栓藥物方面，目前國(guó)際上最常用的溶栓藥物為替奈普酶(TNK-tPA)，該藥半衰期長(zhǎng)，給予沖擊量后不需要維持靜脈滴注，其再通率75%左右與重組組織型纖溶酶原激活物(rtPA)相近。目前國(guó)內(nèi)此藥尚在臨床試驗(yàn)中。尿激酶和鏈激酶的再通率在55%～70%之間。

　　阿司匹林為常規(guī)抗血小板藥物，劑量為300 mg/d，口服3～5天后改為75～150 mg/d維持治療，如果患者對(duì)該藥過敏或不能耐受時(shí)可用氯吡格雷替代，首劑300 mg，此后75 mg/d維持治療。2005年ACC會(huì)議公布了CLARITY-TIMI28和COMMIT/CCS-2的研究結(jié)果，TIMI28研究顯示在溶栓治療后在阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用氯吡格雷(75 mg/d)可以降低AMI患者1周內(nèi)的動(dòng)脈閉塞，再發(fā)心肌梗死和死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性達(dá)36%，降低1個(gè)月內(nèi)臨床事件(心血管性死亡，再發(fā)心肌梗死和緊急血運(yùn)重建)的相對(duì)危險(xiǎn)性達(dá)20%。COMMIT/CCS-2研究顯示，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用16天，4周的終點(diǎn)事件(死亡、心梗和腦卒中)減少9%(P =0.002)，住院死亡率減少了7%(P =0.03)。在以上兩項(xiàng)研究中，嚴(yán)重出血及顱內(nèi)出血發(fā)生率在兩個(gè)試驗(yàn)的兩組中都沒有顯著性差異，上述最新研究結(jié)果提示對(duì)于ST段抬高AMI阿司匹林與氯吡格雷短期聯(lián)用15～30天是有益的，可以作為常規(guī)治療，至于長(zhǎng)期應(yīng)用是否有益，目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。如果此類患者已接受PCI治療，抗血小板藥物治療與擇期PCI治療相同。

　　根據(jù)ASSENT-2、ASSENT-3和HEART以及ESSENCE Plus臨床試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)用低分子肝素(LMWH)治療ST段抬高AMI的臨床療效與靜脈普通肝素相當(dāng)，但出血并發(fā)癥少于后者，故可選擇LMWH替代普通肝素，但亦可選用普通肝素，因普通肝素價(jià)格明顯低于LMWH。

　　關(guān)于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPⅡb/Ⅲa)在ST段抬高AMI的應(yīng)用問題已有以下兩點(diǎn)共識(shí):①與溶栓藥物合用可增加出血并發(fā)癥，故不主張溶栓治療時(shí)合用此藥。②當(dāng)冠脈造影發(fā)現(xiàn)梗死相關(guān)血管內(nèi)血栓量較大時(shí)，在直接PCI前應(yīng)常規(guī)使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，并建議PCI術(shù)后繼續(xù)使用12～24小時(shí)。

　　根據(jù)CURE和CREDO臨床試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于無ST段抬高ACS，阿司匹林與氯吡格雷合用9～12月可明顯降低心臟事件的發(fā)生率，這種合用原則亦適用于PCI術(shù)后的患者。理論上講當(dāng)使用藥物洗脫支架時(shí)血管創(chuàng)面完全愈合約需1～2年。但一些研究已顯示，置入藥物洗脫支架術(shù)后的患者使用阿司匹林+氯吡格雷9個(gè)月后，支架內(nèi)血栓發(fā)生率僅為0.4%～1.3%，與金屬裸支架的對(duì)照組相近，因此合用9個(gè)月是可取的。根據(jù)SIRIUS和TAXUS臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果，如果患者冠脈病變?yōu)閱沃гl(fā)病變(single De Novo)，置入Cypher藥物洗脫支架后上述抗血小板的聯(lián)合治療維持3個(gè)月即可，置入TAXUS藥物洗脫支架至少維持6個(gè)月。應(yīng)用金屬裸支架術(shù)后阿司匹林與氯吡格雷合用至少1個(gè)月。

　　對(duì)于非ST段抬高ACS患者指南推薦阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)用9～12個(gè)月為宜，但當(dāng)患者存在對(duì)以上一種藥物過敏或不能耐受時(shí)，如何聯(lián)用目前尚無推薦意見。如果在置入藥物洗脫支架后出現(xiàn)上述情況，則為比較棘手的問題。近年來一些有限的研究顯示對(duì)于PCI術(shù)后患者阿司匹林+西洛他唑與阿司匹林+氯吡格雷相比有相似的臨床近、遠(yuǎn)期療效，提示如果患者不能服用氯吡格雷時(shí)，可用西洛他唑替代，西洛他唑的使用劑量為100 mg bid。然而當(dāng)患者不能服用阿司匹林時(shí)，是否可采用氯吡格雷+西洛他唑聯(lián)合治療，則無循證醫(yī)學(xué)研究資料。根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，如果PCI治療前即已發(fā)現(xiàn)患者對(duì)阿司匹林過敏或因胃腸道出血不能服用阿司匹林時(shí)，PCI治療時(shí)應(yīng)選擇金屬裸支架為妥，如果在置入藥物洗脫支架后出現(xiàn)不能耐受阿司匹林的情況下，可選擇氯吡格雷+西洛他唑聯(lián)合治療，至少聯(lián)用3個(gè)月。

　　2006年ACC最新公布的CHARISMA臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，若將長(zhǎng)期口服阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合治療方案擴(kuò)大到穩(wěn)定性冠心病以及腦血管病和周圍動(dòng)脈疾病的患者，則發(fā)現(xiàn)不增加臨床療效，中等度出血并發(fā)癥卻明顯增加，因此，目前的結(jié)論是阿司匹林合并氯吡格雷治療的益處僅限于ACS患者，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間也不宜無限延長(zhǎng)，應(yīng)再次強(qiáng)調(diào)的是對(duì)于>75歲的ACS患者長(zhǎng)期口服阿司匹林+氯吡格雷的安全性仍無循征醫(yī)學(xué)的證據(jù)。