【摘要】：化療藥物，是對病原微生物、寄生蟲、某些自身免疫性疾病、惡性腫瘤所致疾病的治療藥物。文章發表在《內蒙古中醫藥》上，是主治醫師論文發表范文，供同行參考。
【關鍵詞】腫瘤,鉑類藥物,耐藥
化療藥物可殺滅腫瘤細胞。這些藥物能作用在腫瘤細胞生長繁殖的不同環節上，抑制或殺死腫瘤細胞。化療藥物治療是目前治療腫瘤的主要手段之一。
鉑類藥物 (順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)是臨床上最常用的周期非特異性抗腫瘤藥物，作用的主要靶點為DNA。鉑類藥物進入細胞，與腫瘤細胞內DNA結合,形成Pt-DNA加合物,導致DNA結構改變, DNA復制、轉錄障礙，造成腫瘤細胞死亡。鉑類藥物耐藥機制主要包括：DNA修復能力增強、藥物解毒增加、減少藥物攝取積聚、機體對鉑類-DNA絡合物的耐受性提高等，涉及多種基因、蛋白和信號轉導通路。
1.DNA切除修復系統
DNA切除修復系統主要包括：核苷酸切除修復(NER)，堿基切除修復(BER)，錯配修復(MRR)，同源重組修復(HRR)和非同源末端連接(NHEJ)等。
1.1 NER NER是DNA 損傷修復的主要途徑，鉑類抗腫瘤藥物所致的DNA損傷，主要通過NER通路進行修復。NER過程中與鉑類耐藥有關的基因有ERCC1、ERCC2、ERCC5等,其中最關鍵基因是ERCC1[1]。ERCC1，即切除修復交叉互補基因I( ex-cision repair cross-completion 1)，位于人類19號染色體上，參與DNA鏈的切割和損傷識別。
ERCC1過表達可使停滯在G2/M期的損傷DNA迅速修復,導致其對順鉑耐藥。單利等[2]通過檢測81例NSCLC患者標本ERCC1蛋白的表達，并與含鉑化療療效進行分析，結果顯示ERCC1蛋白表達檢測可預測NSCLC患者對鉑類化療藥物的敏感性。徐大洲等[3]對接受順鉑/奧沙利鉑術后輔助化療的85例胃癌患者進行研究，證實ERCCl蛋白可預測胃癌術后患者對鉑類為主輔助化療的敏感性。
ERCC2又稱XPD，是一種進化保守的DNA解旋酶,參與核苷酸切除修復和基因轉錄，在DNA損傷修復中起著重要作用。Park等[4]研究表明XPD基因多態性可作為接受鉑類藥物化療敏感性的一個指標。ERCC5(又稱 XPG)，屬于結構特異性核酸酶，參與鉑類藥物引起的DNA損傷修復過程。Stevens等[5]研究證實ERCC5在多種腫瘤組織中有表達并且表達的強弱程度與鉑類藥物的化療敏感性相關。
1.2 BER參與BER的基因主要有X線修復交叉互補基因(X-ray repair cross complementary gene,XRCC1)。XRCC1和DNA聚合酶等相互作用,參與堿基切除修復。DNA修復能力和XRCC1基因表型的變化有關，存在XRCC1多態性者對鉑類抗藥[6]。
另有研究表明[7]，BRCA1反義抑制導致對順鉑的敏感性增加，提示BRCA1的DNA損傷修復與順鉑的敏感性相關。Strathde等[8]研究發現，hMLH1基因沉默，導致蛋白表達缺失，使細胞識別DNA損傷的能力減弱，細胞生長和增殖失控，導致鉑類耐藥。
2.細胞凋亡抑制系統
凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein,IAP)可直接抑制Caspase蛋白酶的活性，抑制細胞凋亡。Livin和Survivin同屬于IAP家族，在很多惡性腫瘤細胞中高表達。
Survivin、Livin主要通過與Caspase結合，抑制Caspase-3、7、9的活性，抑制細胞凋亡。董漢章等[9]研究證明胃癌細胞對順鉑耐藥可能與耐藥細胞株中Survivin的表達增加有關。研究報道[10]，Livin可抑制鉑類等化療藥物誘導的細胞凋亡。
3.細胞解毒機制
谷胱甘肽-s-轉移酶(GSTs) 是一組具有多種生理功能的同功酶家族。GST-π是GSTs的一個亞型,主要功能為細胞解毒。Siddik[11]報道GST-π參與順鉑的滅活，提高細胞對鉑類的解毒能力，引起鉑類耐藥。
4.藥物濃度
藥耐藥蛋白1(MDRl，或P-gp)對鉑類有較強的外泵作用，降低腫瘤細胞中的鉑類藥物濃度，表現為鉑類耐藥。P-gp在藥物敏感的腫瘤細胞中通常表達量較低，而在耐藥腫瘤細胞中常高水平表達。魏學明等[12]研究結果顯示,P-gp在胃癌組織中均呈高表達，提示P-gp可能是胃癌耐藥的重要因素之一。
5.腫瘤細胞微環境缺氧
HIF-1(缺氧誘導因子1)作為缺氧轉錄調控的主要的分子，可誘導P-gp的表達增加，增強腫瘤耐藥性。吳晴等[13]研究證實HIF-1可通過調節P-gp表達及抗凋亡信號通路參與腫瘤順鉑耐藥。HIF-1通過轉錄調控活化或是抑制凋亡相關分子的表達，發揮轉錄調控的作用,參與鉑類耐藥。
小結
鉑類耐藥是一個多基因、多因素和多步驟的復雜過程 ,隨著鉑類耐藥的深入研究和耐藥機制的逐步明確，選擇個體化治療，提高化療療效。
醫學核心論文發表推薦：《內蒙古中醫藥》注重臨床，是從事中醫藥及其相關專業技術人員科研、教學、臨床工作應用的重要參考文獻。
