【摘要】：陳氏等[5]報道,Hyp在25 mg/kg或50 mg/kg劑量能明顯減輕局灶性腦缺血模型大鼠神經病學癥狀,縮小缺血面積;Hyp還可以顯著降低實驗大鼠的腦含水量,減輕腦水腫;Hyp與銀杏葉膠囊比較,差異無統計學意義。提示Hyp對局灶性缺血性腦損傷具有較明顯的保護作用。

　　【關鍵詞】：金絲桃苷,藥理作用,綜述

　　金絲桃苷(Hyp)屬于黃酮醇苷類化合物,拉丁名為Hyperoside,英文名為Hyperin,異名為田基黃苷、海棠因,結構為槲皮素-3-半乳糖苷(結構式如圖1)。其存在于植物之中,如貫葉連翹、菟絲子、山楂、吳茱萸等,它對循環系統、神經系統、消化系統、免疫系統等具有調節活性,已引起業界越來越多的關注。筆者現對Hyp的藥理作用及含有該成分的中藥材進行綜述,為進一步研究Hyp提供參考。

　　1 藥理作用

　　1.1 對心肌缺血的保護作用

　　1.1.1 降低凋亡率

　　心肌細胞的凋亡是缺血性心肌細胞損傷的重要形式之一,心肌缺血是心肌細胞凋亡過程中的誘導者,再灌注具有加速心肌細胞凋亡的作用。李氏等[1-2]研究發現,Hyp降低缺氧-再給氧引起心肌細胞的凋亡,顯微鏡下觀察經Hyp處理的缺氧-再給氧細胞形態無明顯損傷改變,僅見部分細胞腫脹或輕度拉網。四甲基偶氮唑鹽比色法(MTT)及流式細胞術結果均顯示,Hyp可降低心肌細胞凋亡率;Hyp 25、50 mg/kg心肌缺血再灌注導致的細胞凋亡的抑制率分別為31.4%和67.9%。對體外培養的乳鼠心肌細胞缺氧6 h,再給氧24 h引起的細胞凋亡,經Hyp處理,細胞凋亡率下降,并呈劑量依賴型;體內及體外實驗均表明,Hyp能減輕心肌缺血缺氧時的細胞凋亡,從而發揮心肌保護作用。

　　1.1.2 抑制乳酸脫氫酶的釋放

　　因體外培養的心肌細胞受損時細胞內的乳酸脫氫酶(LDH)外漏,故可用培養液中LDH的含量作為判斷心肌損傷程度的指標。阿霉素為一種抗腫瘤藥物,具有心臟毒性,徐氏等[3]利用體外培養的乳鼠心肌細胞,觀察到Hyp 12.5 μg/mL對阿霉素所致的心肌細胞損傷有保護作用,使培養液中LDH的含量下降;體外培養的心肌細胞缺氧再給氧損傷也導致培養液中LDH含量增高,50、12.5 μg/mL Hyp可降低培養液中LDH的含量,對缺氧再給氧所致的心肌細胞損傷有保護作用;Hyp對絲裂霉素所致的心肌細胞LDH釋放增多有抑制作用,對此損傷有保護作用。

　　1.1.3 抗自由基的產生

　　徐氏等[3]研究表明,Hyp可以提高心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌超氧化物歧化酶(SOD)的活力,降低丙二醛(MDA)的生成量,抑制血清中心肌磷酸激酶(CPK)的升高,減少氧自由基和一氧化氮(NO)自由基的形成,從而保護心肌,減輕缺血/再灌注導致的心肌細胞損傷和心肌細胞的凋亡。

　　1.1.4 抑制鈣內流

　　鈣拮抗劑抗心肌缺血的效應已有充分的實驗和臨床證據。李氏等[1-2]采用鈣拮抗劑硝苯地平作為陽性對照藥,觀察Hyp在心肌缺血再灌注損傷中的保護作用。實驗結果提示,Hyp的作用與硝苯地平相當;進一步探討其抑制鈣內流的途徑和機制,結果顯示,Hyp可以濃度依賴性的抑制高鉀去極化引起的心肌細胞[Ca2+]i增高作用,對去甲腎上腺素(NE)引起的[Ca2+]i升高也呈現出一定的抑制作用。Toescu EC[4]研究表明,在靜息狀態下,Hyp對心肌細胞內[Ca2+]i無明顯影響,提示了Hyp對心肌細胞Ca2+的被動擴散無影響。因此認為,Hyp對心肌的電壓依賴性和受體操縱性鈣通道均有不同程度的抑制作用,從而減少心肌細胞的[Ca2+]i,表現出抗心肌缺血-再灌注損傷作用。

　　1.2 對腦缺血的保護作用

　　彭氏等[6]研究表明,一定濃度Hyp對缺氧缺糖/再灌注(OGD-RP)造成的離體腦損傷有一定的保護作用。Hyp能有效抑制OGD-RP損傷后腦片甲臜(formazan)含量下降,且1.0 μmol/L Hyp增加缺血區腦片皮層和紋狀體的存活神經元數目,使神經元細胞形態完整,分布良好。對大鼠原代皮層神經元培養模型,1.0、10 μmol/L Hyp可阻斷OGD-RP引起的神經元細胞MTT比色吸光度值的下降,抑制OGD-RP誘導的神經元活性的降低,抑制LDH的釋放。其作用機制可能與自由基清除,抑制鈣離子內流及抗脂質過氧化物形成等有關。

　　章氏等[7]通過結扎大鼠四血管制備腦缺血模型,結果顯示,50、100 mg/kg Hyp能顯著減少氧自由基的增高,減少腦組織丙二醛(MDA)和NO的含量增高,抑制SOD、LDH及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性的下降,使腦耗能減少,增強腦組織抗缺氧能力,對腦缺血損傷有保護作用。

　　1.3 其它藥理作用

　　1.3.1 解痙鎮痛

　　蔣氏等[8]研究表明,黃蜀葵花的活性成分Hyp對乙酰膽堿(Ach)引起的大鼠離體回腸收縮具有拮抗作用。這種拮抗作用隨Ach濃度的遞增而遞減;Hyp在0.54 mg/mL濃度時,能明顯地對抗垂體后葉激素收縮子宮的作用,但對正常子宮平滑肌也有抑制;體內實驗顯示,Hyp對卵黃引起的膽囊排空有抑制作用,抑制率為10.6%～62.9%,并且存在劑量依賴關系。用Hyp注射液治療痛經患者,并用阿托品治療作為對照,臨床觀察顯示其療效與阿托品相似,除有少量嗜睡不良反應外,無阿托品常見的不良反應,是一種較理想的解痙、鎮痛藥物。

　　1.3.2 胃黏膜保護作用

　　趙氏等[9]研究表明,Hyp可降低小鼠乙醇性胃黏膜損傷面積,可顯著降低乙醇性胃黏膜損傷過程中血漿、胃組織MDA含量的異常增高,使血漿、胃組織中降低的NO水平明顯回升,而對損傷過程中胃組織中前列腺素(PG)水平的降低無明顯逆轉作用。因此,其作用機制與抗氧化作用和促進NO水平恢復正常有關。

　　1.3.3 肝組織保護作用

　　韓氏等[10-11]用Hyp與小鼠肝組織溫育測NO、SOD和MDA含量,結果顯示,NO明顯增高,但未出現NO過度生成所致的細胞損傷,說明在促進組織NO含量增加這一角度,Hyp是安全的,對鼠肝起著保護作用,SOD明顯上升,而MDA明顯下降,表明Hyp有明顯的保護肝組織的作用。

　　1.3.4 降血脂

　　李氏等[12]研究發現,Hyp能顯著降低高脂小鼠血清TC、升高HDL/TC比值,說明其具有降低膽固醇、調節血脂的作用,并且具有提高HDL和小鼠血清SOD活性的作用。這一作用可以明顯降低高脂血癥時超氧自由基對血管內皮的損傷,有利于過氧化脂質的分解和代謝,以保護血管內皮。

　　1.3.5 增強免疫功能

　　顧氏等[13]研究發現,Hyp體內劑量在300 mg/kg和150 mg/kg時,對小鼠胸腺指數及脾T、B淋巴細胞增殖和腹腔巨噬細胞吞噬功能具有明顯的抑制作用,而濃度在50 mg/kg時則有明顯的增強作用;另外,Hyp體外劑量在100～6.25 μg/mL時能顯著增強脾T、B淋巴細胞的增殖和促進T淋巴細胞產生白細胞介素2(IL-2)的能力,同時也能增強腹腔巨噬細胞的吞噬功能和釋放NO的能力。這表明一定濃度的Hyp在體內外具有增強免疫功能的作用。

　　1.3.6 抗抑郁

　　下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)激活是嚴重抑郁癥患者常見的生物學變化,表現為促腎上腺皮質激素(ACTH)和皮質醇的分泌過多。Butterweck V等[14]的實驗表明,Hyp能調控HPA軸的功能,使ACTH和皮質酮水平下降,從而發揮抗抑郁的作用。

　　2 含有金絲桃苷的中藥及其含量測定

　　2.1 單味藥

　　張氏等[15]測得貫葉連翹中Hyp的平均含量為14.6 mg/g。胡氏等[16]測得新疆貫葉連翹中Hyp的含量為0.254%～0.266%。鄭氏等[17]測得不同地區的菟絲子中Hyp的含量為0.076%～0.102%。聶氏[18]測定不同產地的菟絲子中Hyp的含量為0.07%～0.37%。楊氏等[19]測得江蘇江堰黃蜀葵花中Hyp含量為1.12%;江蘇興化黃蜀葵花中Hyp含量0.98%;河北邢臺黃蜀葵花中Hyp含量1.03%。徐氏[20]測得黃蜀葵花中Hyp的含量為0.15%～0.32%,并且藥材的采集時間及產地對Hyp的含量有明顯的影響。張氏等[21]測得山楂提取物中Hyp的含量為1.95～3.24 mg/g。李氏等[22]用HPLC測定山楂葉乙醇提取物Hyp的含量為12.5～13.4 mg/mL。李氏等[23]為提高和穩定山楂葉入藥質量,用HPLC法測定山楂葉中Hyp的含量,將Hyp的限度暫定為不得少于0.050%。潘氏等[24]測得吳茱萸中Hyp的含量為0.636～0.682 mg/g。韓氏等[25]測得羅布麻葉Hyp平均含量為0.71%。胥氏等[26]測得扁蓄中Hyp的含量為0.011%～0.017%。王氏等[27]測得不同地區的水芹Hyp含量為0.160～0.290 mg/g。

　　2.2 復方

　　劉氏等[28]測得通脈刺五加膠囊Hyp含量為0.21～0.26 mg/粒;大山楂丸由山楂、神曲、麥芽組成,邢氏等[29]測得大山楂丸中Hyp的含量為0.65 mg/丸。心安膠囊為山楂葉提取物制劑,王氏等[30]測得心安膠囊Hyp含量為2.82～2.88 mg/粒。王氏等[31]測得貫葉連翹片中Hyp的含量為28.76～46.58 mg/g。芪月降脂片是山楂及黃芪等中藥中提取制成的制劑,張氏等[32]測得芪月降脂片中Hyp的平均含量為0.256 μg/g。山丹酮緩釋片由山楂和丹參兩味中藥組成,原氏等[33]測得山丹酮緩釋片Hyp的含量為4.56～4.61 μg/片。心血寧滴丸是由山楂和葛根等中藥制成的復方制劑,呂氏等[34]測得心血寧滴丸Hyp含量為2.99～3.21 μg/丸。郁可欣膠囊是由貫葉金絲桃提取制成的制劑,宮氏等[35]測得郁可欣膠囊Hyp的含量為1.1%～1.2%。

　　3 小結

　　一直以來,對Hyp的研究工作主要集中在藥理作用,發現Hyp具有良好的心腦保護作用,可解痙鎮痛,保護胃黏膜、肝組織及調節血脂,增強免疫力,抗抑郁。自20世紀90年代開始對其鎮痛作用的研究較多。近年來,Hyp對缺血器官的保護作用,尤其是心腦缺血的保護作用備受關注,同時還發現Hyp具有抗抑郁的效果。總之,Hyp具有廣泛的藥理作用,而作用機制與抗自由基的產生和抑制鈣內流相關。

　　在含量測定方面,研究發現更多的中藥材含有Hyp,從而擴大了Hyp的來源,為Hyp的開發奠定了物質基礎。

　　然而,從新型藥物的研發及臨床應用角度上來看,對Hyp的研究有待進一步深入,有必要對其理化性質、構效關系、藥理機制及在生物體內的藥效學、藥動學和毒理學方面做深入細致的研究,為新型藥物研發及臨床應用提供必要的依據。