【摘要】：山黃散為臨床驗(yàn)方，主要由人工牛黃、冰片、黃連、山豆根等組成，主治功能為清熱解毒、消腫利咽。用于肺胃熱毒熾盛所致的咽喉腫痛、口腔糜爛等癥。由于口腔特殊的生理環(huán)境，現(xiàn)用于治療口腔潰瘍的普通制劑如散劑、涂劑等在口腔內(nèi)停留時(shí)間短，難以在病變部位達(dá)到持續(xù)的有效藥物濃度，因而療效較差。山黃散給藥時(shí)存在劑量不易控制、藥物易被唾液稀釋并帶走使作用時(shí)間短、療效低等問題。

　　【關(guān)鍵詞】：山黃口腔貼片,正交試驗(yàn),黏附力,釋藥速率

　　目的 制備用于治療口腔潰瘍的山黃口腔貼片。方法 以口腔貼片的黏附力、藥物釋放速率等為指標(biāo)，通過正交實(shí)驗(yàn)，篩選口腔貼片的處方。結(jié)果 篩選得到優(yōu)化處方為：淀粉與微晶纖維素的質(zhì)量比為3∶2，羥丙甲纖維素(K15M CR)用量為15%。山黃方中部分藥材提取后得干浸膏粉，加入方中其他藥材細(xì)粉及上述輔料，以體積分?jǐn)?shù)70%乙醇為潤濕劑，濕法制粒并壓片，片的一面涂防粘層。其體外黏附力及釋藥速率均較理想。結(jié)論 所篩選的山黃口腔貼片處方穩(wěn)定可行。

　　為了更好地適應(yīng)口腔用藥的要求，保證藥物在口腔中不受唾液的干擾，本研究將山黃散研制成具有定位、延效、單向給藥特點(diǎn)的口腔生物黏附貼片，使藥物與口腔黏膜表面產(chǎn)生較長時(shí)間的緊密接觸，延長藥物在病灶部位的作用時(shí)間，有效對抗唾液沖刷，充分發(fā)揮藥物的治療作用，從而提高療效。在對山黃口腔貼片的制備的影響因素進(jìn)行單因素考察后，采用正交試驗(yàn)篩選其處方。

　　1 儀器與試藥

　　ZP19旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天馬制藥機(jī)械廠);黏附力測定裝置(自制);BS224S型萬分之一電子天平(Sartorius)。

　　羥丙甲纖維素(HPMC):K4M、K15M、K100M，乙基纖維素(EC:E5，上海卡樂康);卡波普(CP940，美國諾譽(yù)化工);羧甲基纖維素鈉(CMCNa，上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司);微晶纖維素(MCC)、乳糖、糊精、淀粉等為藥用輔料;其余試劑均為分析純。

　　2 實(shí)驗(yàn)部分

　　2.1 體外黏附力的測定

　　參考文獻(xiàn)[1,2]的方法，以體外黏附力為重要的評價(jià)指標(biāo)對生物黏附性能的材料進(jìn)行篩選。采用文獻(xiàn)[3]的黏附力測定裝置 (如圖1)。

　　1、2.玻片; 3.雞蛋膜; 4.片; 5.塑料袋; 6.輸液裝置

　　用塑料袋中水的質(zhì)量來測定藥片與生物膜之間的黏附力。將待測藥片的一面粘貼于玻片1上,取新鮮的雞蛋殼膜用人工唾液(Na2HPO4 2.38 g,KH2PO4 0.19 g,NaCl 0.8 g溶于1 000 mL水中配制而成)浸泡約45 min后,剪取1 cm2粘貼于玻片2上,用少量人工唾液將藥片表面潤濕后,迅速將粘有雞蛋膜的玻片2覆蓋于其上,使雞蛋膜與藥片緊密接觸,同時(shí)施加外力1 N,持續(xù)5 min。5 min后撤去外力,調(diào)整輸液流量為2滴/s,稱量玻片2脫落時(shí)塑料袋中的水與玻片2的總質(zhì)量,即為藥片黏附力的大小。

　　2.2 山黃口腔貼片藥物釋放性能的研究

　　采用瓊脂基質(zhì)測定法[4-7]：林格液加入瓊脂粉，水浴加熱，稍放冷后傾入豎直的刻度試管中，放至冷凝作為模擬皮膚的基質(zhì)，備用。取山黃貼片將釋藥面貼于試管的瓊脂面，每支1片，定時(shí)測定藥物(小檗堿等黃色成分)在基質(zhì)中擴(kuò)散遷移的距離，計(jì)算藥物的釋放速率。

　　2.3 山黃口腔貼片的制備

　　將山豆根、黃連等藥材的醇提物濃縮干燥得干膏粉，以體積分?jǐn)?shù)70%乙醇潤濕，取人工牛黃等藥材粉碎，過篩，與其余輔料混合制軟材，制顆粒，干燥，整粒。冰片用適量乙醇溶解，噴于干燥顆粒上，密閉吸收，干燥，壓制成薄藥片，用含鈦白粉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%EC乙醇溶液，在片的一面涂一層薄膜作為防黏層，自然干燥。

　　2.4 黏附劑的選擇

　　2.4.1 不同種類生物黏附劑的篩選[8] 分別對CP940、HPMC和CMCNa 3種生物黏附劑進(jìn)行篩選。其他條件不變，考察黏附劑的種類及組成對體外黏附力與釋藥速率的影響，結(jié)果見表1及圖2。

　　表1 不同黏附劑對山黃口腔貼片體外黏附力與釋藥速率的影響(略)

　　Table 1 Effect of different adhesives on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang oral mucoadhesive patch

　　圖2 不同黏附劑對山黃口腔貼片釋藥速率的影響(略)

　　Figure 2 Effect of different adhesives on diffusion rate of Shanhuang oral mucoadhesive patch

　　從表1及圖2可見：CP940與CMCNa混合使用，黏附力最強(qiáng);HPMC和CMCNa混合使用，黏附力最弱。由于CMCNa吸水性強(qiáng)，造成制粒困難，因此不采用CMCNa作黏附劑。單用CP940的黏附力強(qiáng)，但釋藥速率較慢，且釋藥7 h后貼片吸水較少，片形還是結(jié)實(shí)完整的，不利于藥物的釋放。采用HPMC黏附力大小適中，釋藥速率最快，原因可能是HPMC吸水膨脹形成凝膠后利于藥物擴(kuò)散和溶出。從黏附力和釋藥速率等方面綜合考慮選用HPMC作為黏附材料。

　　2.4.2 不同型號HPMC的篩選 固定處方其他條件，考察用量為15%的不同型號HPMC對口腔貼片黏附力、釋藥速率的影響，結(jié)果見表2。

　　表2 不同型號HPMC對山黃口腔貼片體外黏附力與釋藥速率的影響(略)

　　Table 2 Effect of different HPMC type on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang patch

　　由表2可見：隨著HPMC黏度的增加，貼片的黏附力增大;在測定貼片的黏附力時(shí)，低黏度的HPMC(K100LV CR型)制備的貼片硬度較小，易碎，黏附力較小;高黏度的HPMC(K15MCR型)與同比例的CP940制得的貼片黏附力大小相當(dāng);但不同型號的HPMC對釋藥速率的影響不大。

　　2.4.3 HPMC用量的研究 文獻(xiàn)[1]報(bào)道:口腔黏附貼片在口腔中應(yīng)緩慢溶蝕，停留時(shí)間約為1 h。本文考察了HPMC(K15MCR型)用量(占輔料總量比例分別為10%、15%、20%和25%)對山黃口腔貼片各項(xiàng)指標(biāo)的影響(見表3)。結(jié)果表明，相同型號的HPMC、不同的用量對貼片的黏附力有較大影響。

　　表3 HPMC(K15MCR型)用量對山黃口腔貼片的黏附力與釋藥速率的影響(略)

　　Table 3 Effect of different HPMC amount on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang patch

　　2.5 填充劑的選擇及淀粉微晶纖維素的比例的研究

　　根據(jù)山黃散用于治療口腔潰瘍的臨床用量折算得到口腔貼片的含藥量后，為了所制得的口腔貼片薄且片面大小適中、方便使用并減少用藥次數(shù)，不能加入過多輔料。由于本方所得稠膏黏度很大，且需加入大量輔料才能制得顆粒，故先制備干膏粉，再用高濃度乙醇作為潤濕劑，加入固定量的適宜填充劑制軟材、制粒，壓片。對糊精、MCC、乳糖、淀粉等進(jìn)行了考察。干浸膏粉具有很強(qiáng)的吸濕性，加入乳糖和糊精等可溶性輔料無法制成適宜的軟材并制粒。淀粉吸收性能好，但是可壓性較差，與微晶纖維素按一定比例混合，壓得的片外觀光潔，因此選定淀粉和MCC作為貼片的填充劑兼崩解劑。采用淀粉與MCC混合物制備山黃口腔貼片，其質(zhì)量比分別為2∶3，3∶2，4∶1和5∶0，結(jié)果表明淀粉與MCC的比例對制粒與壓片成型有一定影響(見表4)。

　　表4 不同填充劑對山黃口腔貼片制粒成型的影響(略)

　　Table 4 Effect of different fillers on the formulation of Shanhuang patch

　　2.6 正交試驗(yàn)

　　2.6.1 正交試驗(yàn)的因素水平表 根據(jù)上述單因素試驗(yàn)結(jié)果，確定淀粉與MCC的比例、HPMC型號、HPMC用量為3個(gè)主要影響因素，選用L9(34)表進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)。以貼片黏附力和釋藥速率為考察指標(biāo)，采用綜合評分法，以最優(yōu)結(jié)果為100分，按公式計(jì)算綜合得分作為綜合指標(biāo)篩選處方：綜合分=黏附力得分×0.6+釋藥速率得分×0.4。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見表5，表6。

　　表5 因素和水平表(略)

　　Table 5 Factors and levels

　　由表6可見：因素C的極差最大，即HPMC的用量對黏附力和釋藥速率的綜合影響最大，而因素B即HPMC的型號對結(jié)果影響最小。各因素對藥物黏附力和釋藥速率的綜合影響順序?yàn)镃>A>B，因此，從綜合得分最高的實(shí)驗(yàn)得到口腔黏附片的最佳處方為A2B2C2，即：淀粉與MCC的質(zhì)量比為3∶2，HPMC(K15M CR)作為黏附劑，用量為15%。

　　表6 正交試驗(yàn)結(jié)果(略)

　　Table 6 Orthogonal design

　　2.6.2 處方工藝驗(yàn)證 按篩選得到的最佳處方及工藝進(jìn)行放大試制山黃口腔貼片3批。制得表面光潔無麻點(diǎn)的黃色藥片，背襯層為白色光滑潔面;測得3批貼片的體外黏附力分別為(3.012±0.24) g/cm2、 (3.189±0.08) g/cm2、 (3.106±0.19) g/cm2。

　　3 討論

　　本文將用于治療口腔潰瘍的山黃散制成大小適宜的薄片狀口腔貼片，每日給藥3次、每次1片。藥片薄而輕，減少了口腔黏膜局部的異物感，增加了患者的適應(yīng)性。該貼片能較好地黏附于潰瘍部位，不易移動(dòng)，可在局部維持較高的藥物濃度，且該制劑具有攜帶和使用方便等優(yōu)點(diǎn)。

　　本文對口腔貼片的體外釋放度測定方法進(jìn)行了考察。由于該制劑由多味藥材組成，有效成分復(fù)雜，相互干擾大，參照藥典中的體外釋放度的測定方法無法找到一個(gè)合適的指標(biāo)成分對其進(jìn)行有效的檢測。因此，本文采用瓊脂基質(zhì)測定法，檢測藥片在瓊脂基質(zhì)中的擴(kuò)散程度，據(jù)此計(jì)算貼片的釋藥速率。

　　所選用的黏附劑HPMC吸水后膨脹，用藥后又因唾液的作用，使黏附片黏附時(shí)間縮短。為克服這一缺點(diǎn)，增強(qiáng)釋藥單向性，經(jīng)多次探索，在片的一面涂一層水不溶性EC膜作為防黏層，使用藥后藥物只向病灶方向釋放，既起到了定位、延效、單向釋藥的效果，又減輕了不良?xì)馕都案弊饔谩?/p>

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