Cell期刊是生命科學領域非常有影響力的雜志之一，它屬于多學科期刊，包括但不限于細胞生物學、分子生物學、神經科學、免疫學、病毒學和微生物學、癌癥、人類遺傳學、系統生物學等領域的研究。該期刊由愛思唯爾(Elsevier)公司出版發行，創刊于1974年，是Cell Press細胞出版社旗下的旗艦刊。2023年11月16日，顏寧教授聯合武漢大學藥學院高帥教授、北京大學宋晨研究員，在Cell 期刊發表了題為：Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine 的研究論文。

　　該研究揭示了自由狀態、多種藥物結合、多肽毒素結合的鈣離子通道Cav1.2的高分辨結構。

　　武漢大學藥學院高帥教授、深圳醫學科學院顏寧教授、北京大學宋晨研究員為該論文共同通訊作者。武漢大學藥學院高帥教授、姚霞教授、清華大學陳姣鳳博士為論文共同第一作者。武漢大學藥學院為文章第一完成單位。清華大學化學系劉磊教授、圣約翰大學于勇教授為該工作提供了關鍵技術支持。

　　這是高帥教授在Nature(2021)、Cell Research(2022)、Cell(2022)、Nature Communications(2022)雜志發表鈣離子通道鎮痛藥物齊考諾肽、抗暈動癥藥物桂利嗪，丙肝神藥索非布韋副反應作用機制后，在該領域的又一系統性、突破性進展，為鈣離子通道蛋白新型靶向藥物研發奠定了重要的理論基礎。

　　電壓門控鈣離子通道Cav1.2是大腦、心肌和平滑肌L型鈣通道的主要亞型，對許多生理與神經活動至關重要，如心肌和平滑肌收縮，以及學習和記憶功能等。Cav1.2功能異常增強與蒂莫西綜合癥有關，這是一種罕見的常染色體顯性障礙，病理表現為心肌病、心律失常、蹼趾和自閉癥譜系障礙等。Cav1.2是多種臨床常用藥物和天然毒素的作用靶標。

　　無論是自由形式，還是與眼鏡蛇毒素calciseptine、氨氯地平，胺碘酮與索非布韋結合，Cav1.2通道都呈現出一致的失活構象。在解析多種藥物調控Cav1.2的作用機制的過程中，該研究獲得三個重要的非預期發現：

　　第一，盡管Cav1.2 與Cav1.3同屬于L型鈣離子通道，在功能及序列上高度同源，但Cav1.2在部分結構特性上更接近于神經鈣離子通道Cav2.2/Cav2.3。具體而言，Cav1.2，Cav2.2，Cav2.3的電壓感受結構域II (VSDII)處于down構象;Cav1.1，Cav1.3的VSDII則處于up構象;

　　第二，該研究解析了眼鏡蛇毒素calciseptine致死的分子機制，顛覆了以往對動物毒素調控離子通道功能的認知。經典的動物毒素結合模式一般是通過結合在離子孔結構域阻礙離子運輸，或者結合在電壓感受結構域變構調控離子通道功能。在本工作中，Calciseptine結合在Cav1.2離子孔外周的肩膀區域，這種嶄新的結合模式穩定了Cav1.2通道失活狀態的構象，導致蛋白功能抑制。毒素及蛋白定點突變電生理研究進一步驗證了該結合模式;

　　第三，該研究在解析胃腸道解痙劑匹維溴銨調控機制時，發現了Cav1.2通道的全新失活構象。在該構象中，VSDII呈現up狀態，離子孔擴大，選擇性濾器(SF)構象改變。與此同時，重復單元III的S4-S5與S5兩個α螺旋元件融合成單個螺旋，導致細胞內孔(Intracellular gate)變寬。除匹維溴銨外，氨氯地平等其他藥物分子不能結合該構象。通過分子動力學模擬證實，這個孔道結構域變大的構象仍不能通透鈣離子，通道蛋白處于失活狀態。

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.007