在當前有關再生障礙性貧血的治療的新措施技巧有哪些呢?該怎么來加強對其治療應用呢?并且該怎么應對這些呢?本文做了詳細的介紹。文章選自：《中國血液流變學雜志》,《中國血液流變學雜志》為本學科國內唯一期刊，除完成期刊出版任務外，還開展了學科理論普及，新技術臨床推廣應用的工作。召開全國學術交流大會;參與組織全國臨床科研協作;組織全國專家制定血液流變學檢測規范化建議;指導企業研發適合臨床應用的檢測儀器等。 以上工作有力地支撐了中國生物醫學工程學會血液流變學分會的工作，為新學科在我國推廣應用做出開拓性貢獻。

　　摘要：再障患者家庭成員對患者來說,大部分可獲得干細胞來源,但單倍體相合移植成活率低。近期有3例患兒接受半相合移植,1例排斥,2例有混合的嵌合狀態,需進一步免疫治療及供者淋巴細胞輸注。2007年美國血液病年會上選文,臍帶血將是老年患者獲得干細胞一個可行的來源。

　　關鍵詞：醫學治療,醫學論文,論文投稿

　　1 診斷

　　原發性骨髓造血功能低下(骨髓衰竭綜合征)是一大類疾病的總稱,它包括再生障礙性貧血(簡稱再障或AA),陣發性睡眠性血紅蛋白尿(簡稱PNH),范可尼貧血(Fanconi貧血,簡稱FA),骨髓增生異常綜合征(簡稱MDS)和急性造血功能停滯及原發性意義未明的血細胞減少癥。

　　當前已明確認識到再障是一種以骨髓造血組織為靶器官,T細胞免疫功能亢進為特征的自身免疫性疾病。診斷再障既要有形態學上骨髓衰竭的證據,又要有T細胞免疫功能亢進的證據。

　　FA系先天性骨髓衰竭,特點是全血細胞減少,骨髓造血組織減少伴多發性先天畸形,約3/4有家族史,智力低下,精神不佳,軟弱無力,皮膚棕色色素沉著。3/4有骨骼畸形,以拇指缺如或畸形,其次為橈骨缺如或畸形,頭顱小,男性生殖器發育不全等。大多數發病年齡在10歲之前,個別也有30~40歲發病。特征性檢查染色體斷裂法排除,使用外周血淋巴細胞或真皮成纖維細胞暴露于雙溴乙啶或絲裂霉素(MMC)檢測排除。

　　MDS由骨髓細胞形態學/組織學和細胞遺傳學來診斷和排除。

　　PNH,該病主要異常是骨髓細胞糖基磷酸化肌醇(GPI)相關膜蛋白的缺乏,可通過Ham試驗(簡稱酸化血清試驗)和流式細胞儀檢測,患者紅細胞和白細胞CD55,CD59排除。

　　急性造血功能停滯,發病前多伴有誘因(感染、射線、藥物、毒物等)引起,且在較短時間內(6周)病情恢復正常。多伴是回顧性診斷,但發病時立即行患者骨髓干/祖細胞培養可預見之。

　　原發性意義未明的血細胞減少癥,是Muffti在2006年提出一種新概念,基本定義:病程>6個月,且無法診斷為任何一種已知的血細胞減少癥的血細胞減少。

　　再障病情的嚴重性與中性粒細胞絕對值(PMN)有關。非重型再障(NSAA)PMN >0.5×109/L,重型再障(SAA)PMN 0.2~0.5×109/L,極重型再障(VSAA ) PMN<0.2×109/L。

　　2 治療策略

　　2.1 支持治療 SAA最好居住在無菌環境(無菌層流室或無菌層流罩)。當再障患者Hb<50g/L,且貧血癥狀明顯,適當輸注紅細胞,糾正貧血引起的癥狀和體征。如血小板減少<1.0×109/L,且有明顯出血癥狀和體征,給予輸注血小板10U,應用止血藥物,糾正出血。再障患者易患感冒,但不宜用含影響造血系統的解熱藥及其制劑。遇有感染情況,應根據感染部位及性質,及早使用適宜抗生素治療。有條件者可使用胸腺肽、小劑量丙球,當遇上VSAA可輸獻血員的白細胞等手段,提高患者非特異性免疫功能殺滅體內病毒及微生物,控制感染。

　　2.2 免疫抑制劑治療 (1)馬和兔的抗胸腺細胞球蛋白(ATG)及豬抗淋巴細胞球蛋白(ALG):目前使用馬ATG加環孢菌素A(CSA),兔ATG加CSA,豬ALG加CSA,均可作為治療重型再障的一線用藥。在20世紀70年代Mathe首次應用ATG治療再障,現已成為再障主要免疫抑制治療手段,其作用機制是抑制或破壞T淋巴細胞。法國馬ATG劑量是10~15mg/(kg·d), 法國兔ATG 3~5mg/(kg·d), ALG 25~35 mg/(kg·d),療程均為5d。三種ATG任選一種對治療再障的療效幾乎相近。 使用ATG前應做過敏試驗,陰性者方可使用。并且要求血小板計數維持在>30×109/L,應在無菌環境病房。使用ATG前及使用同時均應使用皮質激素。用藥1周后可能出現血清病反應,如發熱、皮疹或同時有關節酸痛,甚至出現胸悶氣急,喉頭水腫等,均使用皮質激素處理。(2)環孢菌素A:因ATG/ ALG大多不單獨使用,均與CSA,雄激素,造血刺激因子聯用。在20世紀80年代末及90年代初開始應用一種免疫抑制劑,它的作用機制是抑制T輔助細胞中的Th1亞群(也抑制Th2亞群)故也可用于B淋巴細胞功能亢進的自身免疫性溶血性貧血,免疫性血小板減少癥等,CSA能減少IL-2產生,阻斷T抑制細胞的激活。CSA有針劑、口服液、膠囊3種劑型。再障患者主要用后2種,常規劑量3~5mg/(kg·d),該藥的血濃度應維持在200ng /ml,小劑量維持2~4年不等。表1 免疫抑制劑(ATG加環孢菌素A)治療重型再障

　　2.3 大劑量靜脈免疫球蛋白(HDIVIG) 針對肝炎相關性再障或伴肝腎功能損害的再障,合并感染者,而且血小板計數<10×109/L,或輸注血小板無效者。均可應用HDIVIG,其作用機制是封閉巨噬細胞膜上FC受體,抑制自身抗體產生,調整T淋巴細胞亞群平衡等。用法:靜脈輸注,400mg/(kg·d)。療程5d或1000mg/(kg·d),療程2d,1次/d,每個月1個療程,共用3個月。該藥有過敏反應,傳播疾病等。

　　2.4 腎上腺皮質激素對再障的治療 單用療效有限。因為腎上腺皮質激素無刺激多能干細胞的作用,但有抑制淋巴細胞的功能,特別是對再障患者有明顯出血者。該藥對粘膜毛細血管出血有止血效果。聯用CSA、雄性激素對再障是有一定療效,使用劑量不宜過大,時間不應超過1個月。

　　2.5 雄性激素 男性激素有刺激紅細胞生成作用,或促進骨髓中多能干細胞有絲分裂,促進造血。制劑有丙酸睪丸酮100mg, 肌注,1次/2d;十一酸睪丸素針0.5,肌注,1次/15d;安雄膠囊 80mg,2~3次/d;康力龍 2mg,2~3次/d。上述男性激素可任選一種。

　　2.6 造血生長因子 使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)5μg/(kg·d)聯合ATG、CSA作為一線治療,用G-CSF的優勢在于可更快恢復中性粒細胞,如使用3個月無血細胞數升高者,再障的治療失敗率為79%,死亡風險84%,因此使用G-CSF可預測再障的治療效果。反之,可早期被確診并接受骨髓移植。再障患者也可選用粒單細胞集落刺激因子(GM-CSF),劑量同G-CSF。

　　2.7 造血干細胞移植(HSCT) (1)人類白細胞抗原(HLA)相同的同胞供者的異基因骨髓移植 相合同胞的骨髓供者異基因骨髓移植治愈了絕大多數的患者。如表2所示,最近一組研究在IBMTR顯示,5年生存率為77%。兒童,在進行移植和那些僅接受很少次數輸血的患者,約有80%~90%生存率。表2 異基因骨髓移植治療重型再障

　　有一組81例SAA,以環磷酰酶(CTX)+ATG的預處理方案,持久的移植物成功率達96%。CTX + 氟達拉賓(Flu)聯合與不聯合ATG方案,已經取得了移植高成功率和生存率。即使患者移植前需要經常輸血而且對免疫抑制耐藥者,行異基因外周血干細胞移植同樣有效。IBMTR對于老年患者移植物抗主病(GVHD)仍然是嚴重問題。即使常規應用CSA預防,嚴重GVHD的發病率是兒童的2倍。(<20歲,15%~20%,>20歲,40%~50%),在西雅圖cGVHD在移植后存活2年以上的的患者中發病率為41%。

　　在美國圣路易斯醫院,從1978年1月至2001年12月,133例SAA接受相合的異基因骨髓移植,方案 CY+TAI 100例 (胸腹照射) CY+ATG 33例, 隨訪13.6年,10年生存率64% ,其中4種因素與生存率有關:老年患者,胸腹照射者。移植前使用雄激素或免疫抑制劑者,伴有Ⅱ~Ⅳ GVHD者。其中胸腹照射者是唯一引起急性GVHD者。年齡大者及移植前使用CSA免疫抑制者,累計15年。獲得腫瘤病者占10.9%。認為有使用CY+ATG對SAA有90%達到治愈效果。

　　(2)相合的無關供者移植 因為在國外HLA相合同胞供者,在所有病例中僅有20%~30%。在我國推行獨生子女政策后,供者極少。表3中IBMTR 2006年對318例,其中非血緣相合供者181例及非血緣不相合供者86例,血緣部分相合供者51例。骨髓移植相合的無關供者排異率15%,Ⅱ~Ⅳ級GVHD發生率48%,5年生存率為39%,即使是受者主要是年輕人,病死率也為相合同胞的骨髓移植的2倍。表3 無關供者干細胞移植治療重型再障

　　日本作者研究了154例SAA進行無關供者移植,11%排斥,20%經歷了急性GVHD,并30%為cGVHD有64%存活。存活率不利因素有:年齡>20歲,未行ATG治療,從診斷到移植,間隔時間>3年。歐洲骨髓移植登記組在研究方案預處理與日本很相似,Flu+CY+ATG和低劑量FBI(2GY)。

　　(3)其他的干細胞來源 臍血移植可更好的耐受HLA不相合,在理論上講應廣泛的利用,有關把臍血移植應用于骨髓衰竭的資料很少,單個臍血干細胞量少,因此所有受者均為兒童。有報道,19例受者中成功植入少于一半,幾乎所有患者死于移植相關原因或由于自體重建或2次移植而存活。表明不成熟,需要繼續努力。

　　3 小結

　　面對重型再障的患者,要遵守循證醫學規范化和個體化原則,選擇最佳的治療方案,這是患者和醫生的期望。但對某個重型再障患者的個體應依據患者年齡、性別、經濟狀況、醫保享受與否、發病年限、疾病的嚴重程度、曾用何藥物治療、療效如何?是否有HLA相合的同胞供髓者或HLA相合非血親骨髓供者等,來制定治療方案,以求療效好、副作用輕的綜合治療方案。盡管2003年英國血液病學提出重型再障治療指南,重型再障患者<40歲,首先考慮做BMT,這可能并不適合我國的國情。