在現在有關藥劑學的新管理應用措施有哪些呢?我們應該怎樣來加強對藥劑學的應用管理新模式呢?什么樣的建設應用發展是現在所需要的呢?本文選自：《山西醫藥雜志》,《山西醫藥雜志》1992年9月被《中文核心期刊要目總覽》列為綜合性醫藥、衛生類核心期刊(第32位);1989年被評為山西省優秀期刊;1990年獲優秀期刊提名獎;1992、1993年被評為山西省一級期刊;1995-2002年連續被評為山西省一級期刊;1998年被共青力省委、山西省衛生廳授予“青年文明號”稱號;1999年獲山西省第二屆書刊裝幀藝術作品三等獎。2002年獲國家級“青年文明號”。

　　摘要：藥物制劑學，是一門研究藥物制劑劑型的基本理論、處方設計、生產工藝、合理應用以及藥物制劑劑型和藥物的吸收、分布、代謝及排泄關系的綜合技術科學。這一概念的內涵實際上可以分成如下三個層次：第一，藥劑學所研究的對象是藥物制劑;第二，藥劑學的研究內容是關于藥物制劑的基本理論、處方設計、制備工藝和合理應用等;第三，藥劑學是一門綜合性技術科學。

　　關鍵詞：藥劑學,藥學應用,藥劑師論文

　　垂體生長激素(GH)瘤的治療

　　垂體GH瘤的治療應該著重于處理腫瘤組織及生長激素高分泌狀態,控制疾病發展,減少多系統的并發癥,降低病死率,同時保護正常垂體的功能。生長抑素受體配體生長抑素受體配體(somatostatinreceptorligand,SRLs)即生長抑素類似物,是肢端肥大癥患者首選的治療藥物。藥物包括奧曲肽(octreotide)和蘭瑞肽(lanreotide),以及這些藥物的短效或長效衍生物。兩者均與生長抑素受體亞型2(SSTR2)有高親和力。可以控制60%患者的GH水平,使30%~50%患者的腫瘤縮小,特別是作為初始治療時[10]。醋酸奧曲肽(Sandostatin公司)是一種人工合成的八肽化合物,可以深部皮下注射或靜脈注射。經典的首次使用劑量為100~250μg、tid至1500μg、qd。Sandostatin公司的LARDepot是一種長效奧曲肽化合物,為奧曲肽亮脯瑞林固化成小顆粒狀肌內注射,可每4周1次。初始劑量為每個月20mg,可根據臨床表現及生化反應調整劑量至每個月40mg。somatulinSR含蘭瑞肽(30mg或60mg)及一種可生物降解的聚合微質子,可起到緩釋作用,每7~14天肌內注射1次。

　　SomatulinAutogel是蘭瑞肽在體內的一種存儲方式,以類似水分子的方式被釋放。研究顯示對2003-2009年的68例手術后的肢端肥大癥患者隨機給予奧曲肽和蘭瑞肽的長效制劑治療18個月,以口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)后GH<1μg?L-1、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平和年齡、病程相匹配正常化為生物學治愈,結果顯示治療后兩組GH、IGF-1的水平顯著下降,12個月的腫瘤明顯縮小,兩組間無統計學差異,達到生物學治愈的比例兩組間亦無統計學差異(63.9%對78.1%,P=0.454),結果提示奧曲肽和蘭瑞肽在手術后未治愈的肢端肥大癥患者的療效相似[11]。新的多受體的生長抑素類似物帕瑞肽(pasireotide),與SSTR1-3、SSTR5有較高的親和力,而GH瘤高表達SSTR2、SSTR5,奧曲肽僅對SSTR2有高親和力,因此帕瑞肽可能是更為有效的治療藥物。帕瑞肽的一項開放、多中心、隨機的2期臨床試驗已經完成,60例肢端肥大癥患者先接受奧曲肽100mg,tid,28d,然后分別隨機給予帕瑞肽200mg、400mg、600mg,bid,28d,以血GH2.5μg?L-1為生化改變有意義,結果顯示4周奧曲肽治療后9%的患者有生化改變,4周帕瑞肽治療后19%的患者GH下降,3個月后增加至27%下降,33%的患者腫瘤體積縮小20%,且耐受性良好[12]。多數研究評價生長抑素類似物治療肢端肥大癥的療效是以禁食后隨機血清GH<2.5μg?L-1,或標準化后的年齡及性別匹配的血漿IGF-1水平為標準的。

　　醋酸奧曲肽微球sandostatinLAR抑制患者體內GH及IGF-1水平的程度分別為65%和63%。然而,蘭瑞肽緩釋劑型somatulinSR(每7~14天30mg)抑制患者體內GH及IGF-1水平的程度分別為55%和54%。76%的患者使用somatulinSR(每21~28天60mg)治療后,GH下降<2.5μg?L-1。蘭瑞肽注射凝膠SomatulinAutogel(每21~28天120mg)并沒有優于其他蘭瑞肽化合物的治療效果。如果以禁食后平均基礎血清GH<1μg?L-1作為緩解的截止值,使用sandostatinLAR的患者中33%病情被控制,而用somatulinSR的患者25%病情被控制。長期持續性治療可更好地控制生化指標,如血漿IGF-1可逐年減少。即使首次治療的患者治療前的GH及IGF-1水平,比手術或放療后的患者再次藥物治療前的GH及IGF-1水平要高,仍有約65%的患者被予以SRLs治療后,血清GH≤2.5μg?L-1或IGF-1正常。這類研究同時表明SRLs治療可使腫瘤縮小。在腫瘤縮小的患者當中,70%使用的是sandostatinLAR,26%使用的是somatulinSR(30mg),39%是用somatulinSR(60mg)。在使用SRLs初期藥物治療的患者中,79%的腫瘤縮小顯然與sandostatinLAR有關,50%與somatulinSR(60mg),25%與somatulinSR(30mg)有關。

　　sandostatinLAR與somatulinSR可以減輕左心室肥大,改善舒張功能障礙,改善睡眠呼吸暫停,調節脂類代謝。同時還有研究表明,上述兩種藥物能夠改善頭痛、多汗、感覺異常、疲乏、骨關節痛、腕管綜合征及減輕軟組織肥厚等[13]。sandostatinLAR的不良反應較多,而somatulinSR和somatulinAutogel則較為緩和。常見不良反應有胃腸道癥狀,如腹部不適、胃腸脹氣、腹瀉或便秘、惡心嘔吐,膽管異常,包括膽結石、小結石、結石沉積、泥沙樣結石及膽管擴張等。≥50%的患者有以上癥狀,尤其在治療的前2年,但此后不會加重局部注射部位的刺激及疼痛常常較輕微,且與使用的劑量多少有關。皮下注射醋酸奧曲肽的患者,無癥狀的竇性心動過緩的發生率達25%,傳導異常達10%。使用SRLs的患者還可出現糖代謝異常,其機制可能是由于激活胰島β細胞的SSTR2及SSTR5,從而抑制胰島素分泌,調節拮抗激素的分泌,如胰高血糖素。奧曲肽抑制營養物質的吸收,且可能改變胃腸道內其他藥物的吸收。生長抑素可以減少細胞色素P450酶,因此,通過細胞色素P4503A4(CYP3A4)酶代謝的藥物(如奎尼丁、特非那定、華法林)療效可能會減低,應慎用。SRLs類藥物應避免與延長QT間期的藥物聯用,如西沙必利。

　　有時,血清轉氨酶水平升高時需要停用藥物。使用培維索孟>1年的患者中,9%出現血清轉氨酶高于正常高值的>3倍(特異性慢性活動性肝炎)。有糖尿病的患者更易出現一過性肝酶升高[16]。建議定期復查肝功能,尤其是治療之前、治療的前6個月里每月查1次,之后每6個月查1次。對SRLs抵抗的患者應考慮使用培維索孟,也可與奧曲肽聯合使用。有研究表明聯合治療不僅可以改善生活質量,還可使部分患者腫瘤縮小>20%。這種方案可以改善血清IGF-1水平,同時可以改善葡萄糖代謝。因為治療期間血清GH水平是升高的,因此隨訪的唯一指標即為血清IGF-1。治療過度可以引起GHR抵抗及GH相對缺乏,臨床表現與成人GH缺乏癥類似。故治療時培維索孟的使用劑量應謹慎,這樣可進一步避免IGF-1缺乏。多巴胺類似物溴隱亭及卡麥角林是治療肢端肥大癥的輔助用藥,療效次于生長抑素類似物。在使用大劑量溴隱亭(每天≥20mg)治療肢端肥大癥時,血清GH<5μg?L-1的患者<15%。有報道表明溴隱亭可以減輕軟組織腫脹、多汗、疲乏和頭痛等癥狀。卡麥角林可將血清GH抑制到<2μg?L-1,同時約有30%的患者IGF-1正常。有報道2例肢端肥大癥患者的治療經驗:1例32歲女性,予卡麥角林每周3.5mg治療,GH≤2mg?L-1,IGF-1正常,42個月后由于性欲減退而停藥,但在之后的2.5年GH、IGF-1仍保持正常;另1例53歲男性,予卡麥角林每周3.5mg治療后,GH、IGF-1正常,76個月后由于劇烈胃痛而停藥,但在之后的5.5年GH、IGF-1仍保持正常,提示卡麥角林治療肢端肥大癥有效,即使停藥亦可能維持長期緩解[17]。卡麥角林的不良反應有胃腸道不適、短暫的惡心嘔吐、鼻部充血、頭暈、頭痛、體位性低血壓和情緒障礙等。聯合治療對于單用培維索孟效果不佳的患者,加用卡麥角林可以改善療效,減少大劑量培維索孟帶來的過重的經濟負擔和可能的不良反應。一項觀察性、回顧性、橫斷面研究顯示,14例對生長抑素類似物部分抵抗而單用培維索孟效果不佳的肢端肥大癥患者加用卡麥角林,平均隨訪(18.3±10.4)個月,28%的患者IGF-1恢復正常,36%的患者IGF-1水平下降,低基線IGF-1、女性、低體重、高PRL水平的患者多聯合治療的效果更好[18]。英國的一項多中心、開放、前瞻性臨床試驗納入24例患者,先給予18周卡麥角林每天0.5mg,血IFG-1水平無顯著下降,加用每天10mg培維索孟12周后,IGF-1水平顯著下降,68%的患者恢復正常,撤除卡麥角林單用培維索孟12周后,僅26%的患者維持正常,結果顯示聯合治療優于單藥治療[19]。

　　垂體ACTH瘤的治療

　　最常用的藥物酮康唑和美替拉酮。它可以通過抑制類固醇合成酶迅速起效,但是常會發生脫逸現象,與ACTH過度分泌有關。因此其長期應用受到限制,美替拉酮可致雄激素和鹽皮質激素增高,而酮康唑有胃腸道不良反應,包括肝功能障礙,但是很少引起嚴重的肝炎和急性肝功能衰竭。單獨長期使用這些藥物并不總是有效的,主要是用于手術準備,或是手術或放射治療后的輔助治療。這些藥物同樣適用于不愿意或是不適合手術治療的患者。依托咪酯抑制皮質醇釋放起效慢,但是作用持久,且不發生脫逸現象,它可以逆轉過高皮質醇所致的急性癥狀如精神錯亂。然而,其有嚴重的神經系統不良反應,并可引起藥物類腎上腺切除現象。因此僅在病情嚴重或是惡性腫瘤時才使用。神經調節藥物在過去的幾十年中,這類藥物已經被證實具有潛在的抑制庫欣病垂體瘤體的ACTH分泌。然而,這些藥物在庫欣病中的療效有限。Pivonello等[20]研究通過免疫組織化學和逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)證實80%患者的ACTH腺瘤表達D2受體。體外研究也顯示高表達D2受體的腺瘤無論對溴隱亭還是卡麥角林均反應良好,可抑制43%~60%的ACTH的釋放。賽庚啶(cyproheptadine)和丙戊酸鈉(sodiumvalproate)分別作用于5-HT和γ-氨基丁酸受體,對于抑制ACTH和皮質醇的分泌有一定效果。

　　生長抑素類似物奧曲肽僅僅在少數案例中的短期使用有效。盡管在短期治療中溴隱亭約對1/3的庫欣病患者有效,但是長期的治療效果不佳。最近幾年報道顯示,一些病例中使用卡麥角林可以使病情緩解,每周1~3mg短期治療可以減少60%的皮質醇分泌,使得40%的庫欣病患者皮質醇分泌正常。有數據表明有>1/3的患者在使用卡麥角林(每周1~7mg)治療24個月后,癥狀被控制。亦有研究表明卡麥角林可以抑制Nelson綜合征患者的ACTH分泌。盡管這個結論需要在更大規模的人群中得以證實,但卡麥角林被認為是治療庫欣病很有希望的藥物。鑒于卡麥角林與蘭瑞肽聯合應用在異位庫欣綜合征中是有效的,尤其是對于單獨使用卡麥角林無效時,結合多巴胺激動藥和生長抑素類似物的有效性數據推測其聯合應用可能是一個新的治療靶點。有資料表明一種新型生長抑素類似物帕瑞肽(也稱為SOM230)是第一個在3期臨床試驗中表現出對庫欣病有臨床療效的以垂體為靶器官的藥物,可以減少ACTH腫瘤細胞ACTH的分泌。垂體的ACTH細胞表面同時也表達生長抑素受體,包括SSTR2、SSTR3、SSTR5,其中最豐富的是SSTR5,而帕瑞肽對各型受體尤其是SSTR5有高親和力,因此推測帕瑞肽可能對庫欣病有效,而奧曲肽、蘭瑞肽主要結合SSTR2,可能療效不佳。

　　帕瑞肽的2期多中心、開放、無對照的研究共納入69例庫欣病患者,給予600μg皮下注射,bid,連續15d后,在進行有效性分析的29例患者中,76%患者的尿游離皮質醇(UFC)水平下降,17%患者的UFC恢復正常,平均UFC較基線下降44.5%,血皮質醇和ACTH水平在治療后也有下降[21]。在此基礎上,進行了隨機、雙盲、多中心的3期臨床試驗,結果在第14屆歐洲神經內分泌協會會議上報道。對162例患者給予帕瑞肽600μg(82例)或900μg(80例)皮下注射,bid。治療6個月時,26%患者的UFC降至正常,同時患者的癥狀改善,包括血壓、總膽固醇和體質指數(BMI)降低,大多數患者(91/103)的UFC降低。主要的不良反應是胃腸道反應,包括腹瀉、乏力、腹痛、膽結石,比較基線與治療后的胰島素、胰高血糖素水平,發現帕瑞肽抑制胰島素的分泌,對胰高血糖素影響不大,這可能解釋39%的患者出現高血糖,18%出現糖尿病[22]。另外帕瑞肽還顯著降低GH和IGF-1的水平,是否會導致GH的缺乏還需進一步觀察。

　　如果能通過批準,帕瑞肽將成為第一個治療庫欣病的新類別藥物。另一個黃體激素受體拮抗藥米非司酮(mifepristone)是第一個也是目前唯一的糖皮質激素受體拮抗藥。有關米非司酮治療庫欣病的薈萃分析顯示,在治療1個月后,患者的臨床癥狀緩解,包括血壓下降和糖代謝改善,但是由于糖皮質激素受體阻斷,使血ACTH和皮質醇水平上升,導致低鉀血癥,同時使腎上腺功能不足難以診斷和治療。目前有待于大型前瞻性隊列研究的進行,同時判斷長期療效。