摘要：用于構建抗體靶向藥物單克隆抗體對相關抗原有高度特異性，在研制靶向藥物方面有巨大的潛力。近年來，治療腫瘤的抗體藥物研究開發取得了突破性進展。Rituxan是1997年第一個獲美國FDA批準上市的抗腫瘤抗體藥物，用于治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤。本文選自：《中國肺癌雜志》--我國第一本國內外公開發行的腫瘤專病雜志，創刊于1998年，為中文月刊，并有少量英文文章。其宗旨在為中國抗癌協會和中國防癆協會會員以及其他從事肺癌研究與治療人員提供最前沿的有關肺癌流行病學與病因學、防治、生物學、病理學、臨床評估、手術治療、化療、放射治療、多學科綜合治療等方面的信息。

　　《中國肺癌雜志》語 言：中文，主管單位：中國科學技術協會，主辦單位：中國抗癌協會、中國防癆協會、天津醫科大學總醫院，創刊時間;1998年，出版周期：月刊，國內刊號：CN12-1395/R，國際刊號：ISSN1009-3419，郵發代號：62-95

　　關鍵詞： 抗腫瘤抗生素,卡里奇霉素,力達霉素,抗體靶向藥物

　　由于分子生物學的研究進展，不斷發現和確定與腫瘤治療相關的分子靶點，抗腫瘤靶向藥物的研究開發受到廣泛關注。目前研究的抗腫瘤靶向藥物大致可分為兩類，一是針對特定靶點篩選與研制的小分子藥物，二是抗體靶向藥物。抗腫瘤抗生素是由微生物產生的具有抗腫瘤活性的化學物質。微生物的代謝產物極其復雜多樣，是發現與研制抗腫瘤靶向藥物的豐富資源。近年來通過利用特定的模型和方法進行篩選或對已知的化合物進行檢測，已發現與確定多種對特定分子靶點顯示高度活性的抗腫瘤抗生素。在抗體靶向藥物研究方面，抗腫瘤抗生素可用作“彈頭”藥物，與抗體及其片段進行連接，制備免疫偶聯物或融合蛋白[1，2]。

　　1 作用于特定靶點的抗腫瘤抗生素

　　微生物產生的活性物質不僅在化學結構上而且在生物活性上都顯示高度的多樣性。利用各種篩選模型進行檢測，不僅可以發現新的化合物，也可以發現某些已知化合物具有未曾報道過的生物活性。

　　1.1 作用于DNA模板作用于DNA模板的抗腫瘤抗生素包括可引起DNA斷裂以及可嵌入DNA模板的活性物質。目前臨床使用的抗腫瘤抗生素基本上屬于此類物質。不少處于研究階段抗腫瘤抗生素也屬此類物質。研究表明，含烯二炔發色團的力達霉素(LDM，C1027)對腫瘤細胞有極強的殺傷作用， 按IC50進行比較， LDM比絲裂霉素、阿霉素等強10000倍以上。LDM可導致細胞的DNA雙鏈斷裂，其作用點顯示核苷酸序列特異性。LDM可誘導腫瘤細胞凋亡和細胞裂亡[3～5]。據報道，一種作用于DNA的化合物可以增強另一種作用于DNA化合物的活性，如distamycin A可增強C1027的誘導細胞凋亡作用[6]。Hedamycin是對富含GC核苷酸序列的DNA顯示選擇性結合的抗腫瘤抗生素。據報道hedamycin可在基因轉錄水平抑制抗凋亡蛋白survivin的表達，從而影響腫瘤細胞的生存[7]。Mithramycin可激活p53蛋白并可增強TNF的細胞毒作用[8]。

　　1.2 抑制血管生成腫瘤生長依賴于相應的血管生成。抑制血管生成是備受關注的研制抗癌藥物的新途徑。已報道一系列的抗生素包括fumagillin及其衍生物TNP470具有抗血管生成的活性，可抑制內皮細胞增殖和游動，在體內可抑制血管生成[9]。力達霉素(C1027)有強烈的抑制血管生成作用，在低劑量(001μg/雞胚)即可抑制雞胚尿囊膜的血管生成，并可阻斷bFGF與受體蛋白結合。力達霉素可抑制內皮細胞增殖并誘導細胞凋亡[10]。又據報道，borrelidin可抑制內皮細胞增殖、誘導內皮細胞凋亡并使已形成的毛細血管關閉。其作用機制涉及兩方面，即抑制蘇氨酰tRNA合成酶和激活caspase3和caspase8[11]。Gliotoxin可抑制人臍靜脈內皮細胞的游動，其作用比對癌細胞(HeLa,MCF7)游動的抑制強10倍[12]。核苷類抗生素sangivamycin對內皮細胞有選擇性抑制增殖作用[13]。新生霉素(novobiocin)顯示抑制血管生成活性并可增強長春新堿的抗腫瘤作用[14]。

　　1.3 干擾細胞周期由鏈霉菌產生的trichostatin A(TSA)是組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的特異性抑制劑，TSA處理癌細胞可致組蛋白過度乙酰化與p21過表達，抑制Cdk2激酶活性，導致G1期阻滯，抑制細胞增殖。由放線菌產生的boromycin可以消除博來霉素所誘發的G2關卡，如與博來霉素合用則可使G2期細胞顯著減少而subG1期細胞增加。在動物實驗，boromycin可增強博來霉素的抗腫瘤作用[15]。

　　1.4 作用于熱休克蛋白90熱休克蛋白90(heat shock protein 90，Hsp90)是細胞內最活躍的分子伴侶(molecular chaperone)，許多信號傳導蛋白的正常功能均依賴于Hsp90，它在腫瘤細胞繁殖和存活中可能起重要作用。據報道，geldanamycin特異性結合并抑制Hsp90的功能，促進多種癌基因產物和周期調控蛋白的降解而顯示多種生物活性。目前，geldanamycin的衍生物17AAG已進入臨床I期研究。我們的研究表明，geldanamycin與絲裂霉素、順鉑等化療藥物有協同作用[16]。又據報道，17AAG與奧沙利鉑聯合可以增強對結腸癌細胞的殺傷作用，這與17AAG抑制NFkappaB pathway有關。17AAG也可增強紫杉醇的抗腫瘤作用，其機制是17AAG抑制Akt激酶的表達和激活，提高腫瘤細胞對紫杉醇誘導凋亡的敏感性。17AAG與imatinib對白血病細胞顯示協同作用，可使對imatinib耐藥的白血病細胞恢復敏感性[17]。

　　1.5 作用于靶點mTOR靶點mTOR(mammalian target of rapamycin)是(PI3K)/Akt信號轉導通路下游的效應分子，可介導細胞增殖與細胞凋亡。rapamycin及其同系物CCI779、RAD 001和AP23573等顯示對mTOR有高度特異性的抑制作用，阻斷相關的信號轉導，干擾細胞周期，出現G1期阻滯。在轉基因小鼠模型研究表明，rapamycin對ErbB2依賴性乳腺癌的生長有顯著抑制作用[18]。

　　2 抗腫瘤抗生素

　　自1998年以來，先后獲批準用于治療腫瘤的抗體藥物有Herceptin、Mylotarg、Campath1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。當前，抗體藥物的研究開發已成為生物技術藥物領域的熱點。目前處于臨床前期、臨床Ⅰ期與臨床Ⅱ期研究開發的各類生物技術藥物中，抗體藥物的品種數量位居前列[19，20]。

　　2.1 抗體藥物的構成從分子構成來看，抗體藥物可分3類：(1)抗體，亦稱非偶聯抗體或裸抗體;(2)抗體偶聯物，或稱免疫偶聯物，由抗體或抗體片段與“彈頭”物質連接而成。可用作“彈頭”的物質有放射性核素、化療藥物與毒素。這些“彈頭”物質與抗體連接，分別構成放射免疫偶聯物、化學免疫偶聯物與免疫毒素;(3)融合蛋白，由抗體片段和活性蛋白兩個部分構成。抗體藥物具有兩種功能，一是與靶分子特異性結合，二是殺傷腫瘤細胞，其作用主要通過依賴補體的細胞毒性(CDC)和依賴抗體的細胞介導的細胞毒性(ADCC)兩種免疫機制實現。為了加強抗體藥物的殺傷腫瘤細胞活性，阿霉素、柔紅霉素、博來霉素、新制癌菌素、絲裂霉素、平陽霉素、博安霉素、卡里奇霉素、力達霉素以及格爾德霉素等均曾與抗體偶聯，制備抗腫瘤抗體藥物。

　　2.2 抗體藥物的小型化與高效化抗體及其偶聯物均為大分子物質。以IgG型抗體為例，其分子量約為150kDa;與藥物連接制成的化學免疫偶聯物的分子量更大。龐大的抗體藥物分子難以通過毛細管內皮層和細胞外間隙到達實體瘤深部的腫瘤細胞。因此，研制小型化抗體藥物對提高療效有重要意義。另一方面，由于注入體內的抗體藥物實際到達腫瘤細胞的數量有限，為取得良好效果，抗體藥物需要高效化，僅有微量到達靶部位即可殺傷腫瘤細胞。研制小型化與高效化抗體藥物需要高效“彈頭”藥物。常用的化療藥物如阿霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤等雖然對腫瘤細胞有相當強的殺傷作用，但作為“彈頭”物質仍需用十幾個或數十個藥物分子去連接一個抗體分子，以求加強偶聯物的活性。近年發現一些對腫瘤細胞有極強殺傷作用的抗腫瘤抗生素如卡里奇霉素(calicheamicin，CLM)和力達霉素(lidamycin，LDM)，可為研制小型化、高效化抗體藥物提供新的“彈頭”物質[21，22]。