【ADV SCI】少吃紅肉!新墨西哥大學揭示鐵促進結直腸癌發展的機制!
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作者：Mia
導讀：轉鐵蛋白受體(Transferrin receptor, TFRC)是鐵進入細胞的主要媒介。在鐵過量的條件下，TFRC有望減少，以降低鐵的吸收和毒性。然而，TFRC在富鐵癌細胞中保持高水平表達的機制以及TFRC對癌癥發展的貢獻仍是謎。
近日，新墨西哥大學的研究人員在Advanced Science上發表了題為“Transferrin Receptor-Mediated Iron Uptake Promotes Colon Tumorigenesis”的研究。該研究描述了轉鐵蛋白受體(TFRC)基因在結直腸癌腫瘤生長中所起的作用。
https://doi.org/10.1002/advs.202207693
有希望的分子靶標
01
結直腸癌(CRC)是第三大最常見的癌癥，也是癌癥相關死亡的第三大原因。因此，非常需要對CRC進行機制研究，以推動有效治療方法的發展。食用紅肉和加工肉類與患CRC的顯著風險有關。紅肉富含血紅素鐵，主要來自血紅蛋白和肌紅蛋白，可直接被小腸吸收。盡管先前的工作已經證明微量營養素鐵在結腸腫瘤發生中起主要作用，但鐵調節腫瘤生長的潛在機制尚不完全清楚。
與正常結腸組織相比，CRC組織中許多鐵相關基因的表達模式顯著改變。在結腸腫瘤中，主要的根尖膳食鐵攝取轉運蛋白二價金屬轉運蛋白1 (DMT1)在缺氧誘導因子(HIF)-2α的作用下顯著增加。結腸DMT1的藥理抑制或遺傳破壞通過信號換能器和轉錄激活劑3 (STAT3)信號通路減少結腸腫瘤的發生。
最近，研究團隊發現鐵調素(一種主要在肝臟中產生的全身鐵調節激素)的結腸特異性缺失通過損害核苷酸庫來降低瘤內鐵和結腸腫瘤的發病率。
轉鐵蛋白受體(TFRC)是細胞表面的主要鐵攝取蛋白，通過受體介導的二鐵轉鐵蛋白內吞作用將鐵輸送到細胞中，以維持細胞內鐵穩態。TFRC在正常人和大鼠十二指腸樣本的絨毛腸細胞微絨毛上均不存在。
相反，TFRC位于腸細胞的基底外側區域，這表明TFRC可能會將全身性鐵(而不是膳食鐵)轉移到腸細胞中。此外，TFRC在許多類型的癌細胞(包括CRC細胞)中的表達高于正常細胞，這使得TFRC成為診斷和治療癌癥的有希望的分子靶標。
研究結果
02
在這項新研究中，研究團隊驗證了TFRC介導的瘤內鐵積累對維持CRC中核苷酸生物合成、DNA損傷修復和細胞存活至關重要的中心假設。他們發現，TFRC的高表達增加了CRC中鐵的吸收和積累，而TFRC的破壞導致CRC中鐵的減少。
轉錄組分析發現，鐵螯合降低了鐵硫蛋白DNA聚合酶delta 1 (POLD1)。機制研究表明，鐵對Tankyrase (TNKS)的活性是必需的，它可以引起Axin2的降解，激活β-catenin信號通路。相反，鐵螯合導致β-catenin靶基因c-Myc下調，進而降低轉錄因子E2F1及其靶基因POLD1。
像鐵螯合和TFRC破壞一樣，POLD1的減少導致DNA復制應激增加，DNA損傷反應(DDR)，細胞凋亡和抑制腫瘤生長。重要的是，研究人員在鐵限制和DNA損傷信號蛋白抑制之間發現了一種聯合效應，為CRC治療提供了一種理想的策略。
參考資料：
https://www.news-medical.net/news/20230309/Healthy-gut-bacteria-can-travel-to-other-parts-of-the-body-and-boost-the-effectiveness-of-cancer-drugs.aspx
DOI: 10.1126/sciimmunol.abo2003
注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
