今天你是開心還是憂郁、學習還是睡覺，所有狀態和行為的思考執行的背后都是由大腦控制。

作為神經系統的最高指揮中心，大腦神秘而復雜，調控著我們的感知、運動、語言、情感和認知等所有高級神經活動。

它究竟是如何發育組裝、又是如何運行發揮“控制力”的？

“哺乳動物大腦發育形成是一個復雜精細的過程，受到嚴密調控。研究大腦發育形成及其調控機制，不僅對深入理解大腦結構和功能至關重要，也為診斷治療相關神經疾病提供思路和方向。”清華大學生命科學學院教授時松海告訴《中國科學報》。

經過長期的潛心鉆研，時松海團隊首次揭示了cPcdh家族成員在大腦神經細胞中的規律性表達，并解析了其在大腦的精細結構和功能組織中的“決定性”作用，為理解復雜大腦在單細胞水平的精準結構和功能組織提供了全新的分子機制。相關研究成果于12月8日在《自然》雜志發表。

錯綜復雜又如何井然有序

大腦復雜，在于其“成員結構”龐大，包含著數量巨大、種類繁多的神經細胞，但同時它們非常有秩序，能夠精準找到“最親的伴”，連接成網，合力支配復雜行為。

發育過程也是復雜的。大腦主要需要經過神經干細胞增殖分化、神經細胞產生、遷移和成熟，以及神經連接形成、修剪等一系列過程，最終形成一個高度組織化的功能性網絡。

作為神經科學家，時松海最關心的問題之一是，復雜多樣神經細胞是如何實現有序空間排布和精準網絡組裝的？找到這個答案，或許能更快幫助自閉癥、唐氏綜合癥、情感障礙、精神分裂癥等患者找到治愈“開關”。

已有研究表明，神經細胞的有序排布和精準連接依賴于它們之間的相互識別和作用，且主要由細胞表面分子所介導。其中，在上世紀70年代，科學家發現了一類經典的細胞表面粘附分子，名為鈣粘蛋白，被稱為細胞間的“膠水”，它能有效調控細胞間的相互作用。

時松海介紹，在鈣粘蛋白家族中，最大的亞類是集簇性原鈣粘蛋白（cPCDH），其主要表達在脊椎動物神經系統中。通過在小腦、視網膜和嗅球等神經組織的研究，人們認識到哺乳動物cPCDH家族通常包括50-60個成員，并串聯分布在同一個染色體上，有著非常獨特的性質。

一方面，cPCDH家族成員可以通過隨機選擇和多重組合的表達方式，形成數量巨大的細胞表面分子組合，與大腦神經元的數量幾乎同一量級，從而原則上可使每個神經細胞表面都有一個特異的cPCDH分子標簽，類似神經細胞“身份證”，用以區分和識別；另一方面，只有相同cPCDH家族成員之間才能配對實現相互作用，確保精準識別和功能發揮。

cPCDH在大腦神經細胞中的表達模式是怎樣的、是否介導神經細胞的精準識別，進而在單細胞水平調控神經細胞空間排布和網絡連接，仍不清楚。

發揮決定性作用的“規律”

在單細胞水平上解析集簇性原鈣粘蛋白的表達模式非常難，因為其家族成員猶如“多一母多胞”，眾多且又高度相似。

首先必須要解決“認不清”的問題，經過多年探索嘗試，時松海團隊成功建立起了一套在活體單細胞水平上，結合神經細胞發育譜系熒光標記示蹤和單細胞基因表達深度測序的方法體系，該方法可定量分析cPcdh家族成員在特定單個神經細胞中的表達。

借助先進的遺傳學、全腦三維重構和多通道電生理記錄等技術手段，科研人員發現了與過去截然不同的現象。

“之前的研究發現cPcdh家族成員的表達是隨機組合的。出人意料的是，我們發現，cPcdh家族成員在大腦興奮性神經細胞中的表達組合并不是隨機的，而是具有規律性，它們與神經細胞發育譜系起源以及空間分布位置緊密關聯。”時松海告訴《中國科學報》。

更為重要的是，這一規律性表達調控了神經細胞的精細空間分布和網絡連接。

為了充分了解cPcdh的功能，科研人員開展了一系列實驗發現，去除cPcdh后，導致譜系相關興奮性神經細胞空間水平分布更聚集，神經連接幾率更高；過度表達單一cPcdh家族成員，則導致譜系相關興奮性神經細胞空間水平分布更分散，神經連接幾率更低。

這確認了cPcdh在神經細胞的精細空間分布和神經連接形成中的“決定性”作用。

通力合作探秘“腦疾病”

這一系列研究首次揭示了cPcdh家族成員在大腦神經細胞中的規律性表達，并決定了神經細胞的精細空間分布和神經連接形成，即大腦的精細結構和功能組織。

“這項研究為理解復雜大腦在單細胞水平的精準結構和功能組織提供了全新的分子機制。”時松海表示，神經細胞是大腦的基本組成，只有在單細胞水平理解大腦神經細胞的空間分布和神經連接規律，才能真正理解大腦這一極其復雜重要的腦器官的結構本質和工作原理，這也是我國腦計劃的一個核心目標，

在時松海看來，新型技術的開發應用對前沿研究極為重要，選擇切合研究目的的技術方法也很關鍵。最初，為解析單個神經細胞，他們投入了大量的時間和精力，結果只能檢測到少量的cPcdh家族成員，未能達到實驗目的。通過與上海交通大學吳強教授、清華大學史航教授課題組的通力合作下，最終建立起了一套可靠的技術方法，打開了局面。

“做研究，需要團隊的整體協作，以及跨單位之間的通力合作。科研的過程就是一個不斷探索和協同的過程，以求解決重大科學問題。”時松海說。

研究仍在繼續。時松海說，諸多研究發現cPcdh的表達異常與多種神經系統疾病緊密相關，比如自閉癥、唐氏綜合癥、情感障礙、精神分裂癥等。未來系統定量解析cPcdh家族成員在不同腦疾病相關組織中表達模式以及其對功能神經網絡組裝和運行的影響，將為理解這些腦疾病的致病機理提供新的認知，也為診斷治療提供新的思路和靶點。